李 穎 馬維青 呂 芳

(安徽省合肥市包河區(qū)濱湖醫(yī)院內(nèi)科，合肥市 230000，電子郵箱：474731880@qq.com)

糖尿病是一組以慢性葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病，其發(fā)病率逐年升高。截至2015年，全球20～79歲年齡段糖尿病確診人數(shù)達(dá)4.15億[1]。中國(guó)糖尿病患病率逐年增加，2007年糖尿病患病人數(shù)達(dá)到4 000萬(wàn)，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4 230萬(wàn)人次，超過(guò)印度成為糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家[2]。

骨質(zhì)疏松與糖尿病均是老年人群常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，目前有大量的證據(jù)表明1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)均增高[3-4]，因此，在糖尿病的治療過(guò)程中，必須重視骨質(zhì)疏松、骨折等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而絕經(jīng)后女性由于雌激素水平下降，體內(nèi)激素水平分泌紊亂，骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。本研究比較T2DM絕經(jīng)后女性與健康絕經(jīng)后女性骨代謝指標(biāo)的差異，并分析T2DM絕經(jīng)后女性骨代謝指標(biāo)與血糖控制、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)的關(guān)系，為預(yù)防及減少T2DM絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折提供一定的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年3月至2019年3月在合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的37例T2DM絕經(jīng)后女性患者作為糖尿病組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：存在糖尿病癥狀且任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或者空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L且至少檢測(cè)2次，或者OGTT后2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊類型糖尿病；(2)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性酮癥、糖尿病高滲狀態(tài)以及其他急性并發(fā)癥；(3)身體極度衰弱者，重要臟器及其他內(nèi)分泌、風(fēng)濕類疾病患者，以及卵巢切除、胃切除及長(zhǎng)期臥床等患者。納入同期在該院進(jìn)行體檢的39例健康絕經(jīng)女性為正常對(duì)照組。兩組均排除常年服用激素或其他各種影響骨代謝藥物者(抗癲癇藥、免疫抑制劑、雌激素、鈣劑、維生素D等)，有骨質(zhì)疏松家族史者，以及有吸煙飲酒史、高血壓病史者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 雙側(cè)頸動(dòng)脈血管彩超 使用Philips超聲儀測(cè)定頸總動(dòng)脈(近、中、遠(yuǎn)段)、頸內(nèi)外動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈(近、中、遠(yuǎn)段)、頸外動(dòng)脈主干及分支的頸動(dòng)脈IMT。IMT≥0.1 cm或伴有斑塊定義為內(nèi)膜增厚，IMT<0.1 cm定義為內(nèi)膜正常[6]。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 采集研究對(duì)象空腹6～8 h后的2 mL靜脈血樣至肝素抗凝管，4～5 mL靜脈血樣至生化管，測(cè)定兩組研究對(duì)象的三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PⅠNP)、ALP、骨鈣素和β-膠原降解產(chǎn)物(β-collagen degradation product，β-CTX)，同時(shí)檢測(cè)糖尿病組患者的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。其中，使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定骨鈣素、PTH、PⅠNP、β-CTX；葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖，全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C；高效液相色譜法測(cè)定HbA1c，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指數(shù)，HOMA-IR指數(shù)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對(duì)象一般資料的比較 兩組年齡和血脂水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較(x±s)

2.2 兩組骨代謝指標(biāo)的比較 兩組血清ALP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，糖尿病組血清PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組骨代謝指標(biāo)比較(x±s)

2.3 糖尿病組患者骨代謝指標(biāo)與HbA1c及HOMA-IR指數(shù)的關(guān)系 糖尿病組患者HbA1c水平與PTH、PⅠNP呈負(fù)相關(guān)，而HOMA-IR指數(shù)與PTH、β-CTX呈正相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 糖尿病組患者骨代謝指標(biāo)與HbA1c及HOMA-IR指數(shù)的關(guān)系

2.4 糖尿病組頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常者的骨代謝指標(biāo)的比較 37例T2DM患者中，頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚18例。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常者之間ALP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而內(nèi)膜增厚者的血清PTH、PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于內(nèi)膜正常者(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 糖尿病組頸動(dòng)脈IMT增厚與IMT正常者的骨代謝指標(biāo)的比較(x±s)

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥是骨量減少及骨密度下降的慢性疾病，老年人及糖尿病患者均是骨質(zhì)疏松癥的高危人群，隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。目前，學(xué)者們一致認(rèn)為1型糖尿病可導(dǎo)致骨密度降低，增加了骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，T2DM對(duì)骨密度的影響仍存有爭(zhēng)論[9]，研究結(jié)論不盡相同[10-12]，但T2DM為骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是明確的[13]。Nakamura[14]提出“骨質(zhì)量”的概念，即骨礦含量外影響骨強(qiáng)度的其他因素，骨質(zhì)量的決定因素是高峰骨量及隨后的骨量丟失，而高峰骨量不僅僅受基因因素影響，同時(shí)受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、身體機(jī)能、激素變化等的影響。T2DM患者存在骨膠原交聯(lián)的異常、骨結(jié)構(gòu)的微損傷、骨脆性增加，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨密度正常或增加，但骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的現(xiàn)象[15]。

骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的根本機(jī)制是骨重建紊亂。正常情況下，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的活動(dòng)相偶聯(lián)，兩者的動(dòng)態(tài)平衡是骨形成的前提條件，當(dāng)這種平衡被打破，則會(huì)造成成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的代謝紊亂，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生。成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞的代謝活動(dòng)在血液中均存在相應(yīng)的標(biāo)志物——骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物，即骨組織本身的代謝(即合成與分解)產(chǎn)物。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，前者代表成骨細(xì)胞活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物，后者代表破骨細(xì)胞活動(dòng)及骨吸收時(shí)的代謝產(chǎn)物，特別是骨基質(zhì)降解產(chǎn)物。這些標(biāo)志物水平的測(cè)定有助于判斷骨轉(zhuǎn)換所處的狀態(tài)。 本研究選取骨形成標(biāo)志物ALP、骨鈣素、PⅠNP，以及骨吸收標(biāo)志物β-CTX，對(duì)研究人群進(jìn)行骨代謝分析。結(jié)果顯示，糖尿病組骨代謝指標(biāo)PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示與健康絕經(jīng)女性比較，伴有T2DM的絕經(jīng)后女性骨代謝明顯下降。此外，糖尿病組HbA1c水平與PTH、PⅠNP呈負(fù)相關(guān)，而HOMA-IR指數(shù)與PTH、β-CTX呈正相關(guān)(均P<0.05)，提示在胰島素抵抗加重且血糖控制不佳的狀態(tài)下，T2DM絕經(jīng)后女性骨代謝水平下降的情況可進(jìn)一步加劇。胰島素抵抗可導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性下降，胰島素不能與成骨細(xì)胞表面的胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體結(jié)合，不能刺激成骨細(xì)胞增殖及腸道對(duì)鈣磷的吸收，由于蛋白質(zhì)、糖、脂肪的代謝紊亂，骨膠原合成減少，進(jìn)一步加劇骨礦化障礙[16]。

頸部大血管是T2DM慢性并發(fā)癥常見(jiàn)的受累部位，其病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，且在糖尿病早期就已經(jīng)出現(xiàn)，主要的相關(guān)機(jī)制有巨噬細(xì)胞極化、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子途徑、糖基化終產(chǎn)物途徑、清道夫受體上調(diào)、胰島素抵抗、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)激活、血小板源性生長(zhǎng)因子激活途徑等[17]。長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物水平增加，而糖基化終產(chǎn)物作用于機(jī)體血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)并加劇炎癥反應(yīng)，長(zhǎng)期引起內(nèi)皮損傷和管壁增厚、血管彈性下降、通透性增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。Bagger等[19]認(rèn)為，供應(yīng)股骨血供的股骨頸圓韌帶處大血管及微血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，在動(dòng)脈粥樣硬化致病因素影響下，骨骼終動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，血流灌注不足，導(dǎo)致骨的代謝異常及骨的營(yíng)養(yǎng)不良，影響骨重建，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。本研究的37例T2DM絕經(jīng)后女性中，近一半的患者存在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，而其中頸動(dòng)脈IMT者的血清PTH、PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于頸動(dòng)脈IMT正常者(均P<0.05)，提示存在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的T2DM絕經(jīng)后女性，骨代謝下降更為明顯，應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以預(yù)防此類患者骨質(zhì)疏松加重并降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，T2DM絕經(jīng)后女性骨代謝水平較健康絕經(jīng)女性下降，且與體內(nèi)胰島素抵抗及血糖水平相關(guān)。而存在頸動(dòng)脈IMT增厚的T2DM絕經(jīng)后女性，骨代謝下降更為明顯，應(yīng)警惕其骨質(zhì)疏松加重及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的可能，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。