張蕾，田利遠(yuǎn)

STING是干擾素基因刺激蛋白，STING相關(guān)的嬰兒期發(fā)病血管病(STING-associated vasculopathy with onsetininfancy，SAVI)是由編碼STING的TMEM173基因突變引發(fā)的一系列臨床癥狀，其中包括間質(zhì)性肺疾病、皮疹、關(guān)節(jié)炎等。國內(nèi)對(duì)該病報(bào)道罕見，且無家族遺傳性病例報(bào)告。現(xiàn)報(bào)道筆者醫(yī)院收治的1例經(jīng)基因檢查診斷明確的家族遺傳性SAVI病例。

1 臨床資料

先證者，男，9歲，主因“活動(dòng)后氣促、咳嗽8年余，關(guān)節(jié)疼痛4個(gè)月，加重3 d”于2016年5月19日入院?；純河?歲開始走路后，家屬發(fā)現(xiàn)患兒與同齡兒相比，活動(dòng)耐力差，于活動(dòng)后容易出現(xiàn)氣促、咳嗽，干咳為主，痰不多，無喘息，無咯血，營養(yǎng)狀態(tài)中等，曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查X線胸片示支氣管肺炎，給予對(duì)癥治療(具體用藥家屬不能詳述)共40余天。患兒病情無明顯改善。家屬未再進(jìn)一步診治。8年內(nèi)患兒仍有活動(dòng)后氣促，活動(dòng)耐力差，間斷咳嗽，偶訴有胸悶癥狀，全身間斷出現(xiàn)散在淡紅色皮疹，無長期發(fā)熱。入院前4個(gè)月患兒無明顯誘因出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，為游走性，累及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、指(趾)間關(guān)節(jié)，雙手中指近端關(guān)節(jié)腫脹，曾就診當(dāng)?shù)卦\所，給予“口服麝香風(fēng)濕膠囊、貞芪扶正顆粒、風(fēng)痛片、潑尼松片”治療，疼痛稍緩解。入院前3 d患兒關(guān)節(jié)疼痛加重，伴跛行，咳嗽次數(shù)較平時(shí)增多，伴胸悶、氣短，就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院查類風(fēng)濕因子 47.9 IU/ml，ESR 75 mm/h；X線胸片示間質(zhì)性肺炎、右側(cè)胸膜炎。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)診我院。患兒系第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量4.6 kg，母孕期無異常，出生時(shí)無缺氧、窒息史。其父親自10余歲時(shí)即有氣短、胸悶、咳嗽癥狀，無長期低熱、盜汗，不能從事重體力勞動(dòng)，曾間斷治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)(入院后其父親測(cè)經(jīng)皮血液氧飽和度93%)。母親身體健康。

查體：T 36.9℃，R 34次/min,P 80次/min,BP 106/60 mmHg。裸氧狀態(tài)下測(cè)經(jīng)皮血氧飽和度95%，神清，精神反應(yīng)可，全身可見散在淡紅色斑丘疹，有卡瘢，鼻翼兩側(cè)面頰部可見暗褐色斑疹，呼吸稍促，無鼻扇，三凹征陰性。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心臟未聞及雜音，肝脾不太。四肢末梢發(fā)紺，呈杵狀指(趾)，雙手中指近端關(guān)節(jié)腫脹，活動(dòng)時(shí)疼痛；右足第1、2跖骨處有壓痛，活動(dòng)障礙，足背動(dòng)脈搏動(dòng)好。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血WBC 8.7×109/L，L 46.1%，N 49.1%，Hb 124 g/L，PLT 400×109/L，CRP 13.1 mg/L。類風(fēng)濕因子、ASO正常；ESR 41mm/h；補(bǔ)體C3正常，補(bǔ)體C4 0.62 g/L；自身抗體、抗核抗體、抗角蛋白抗體、抗平滑肌基底膜抗體均陰性。血管炎四項(xiàng)：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽性，余陰性?？偭馨图?xì)胞分析大致正常。肺功能：肺活量占預(yù)計(jì)值47%，用力肺活量(FVC)占預(yù)計(jì)值44.7%，第一秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值50%，F(xiàn)EV1/FVC 94%，提示限制性通氣功能障礙。呼出氣一氧化氮測(cè)定 14.4 ppb。胸部CT：雙肺間質(zhì)性改變，雙肺多發(fā)囊性變，小葉中心型肺氣腫改變，縱隔及腋下小淋巴結(jié)影，雙側(cè)胸膜增厚，右側(cè)為著，少量胸腔積液不除外。支氣管鏡檢查：左右主支氣管及其分支開口通暢，位置形態(tài)正常，雙側(cè)支氣管黏膜稍充血，左舌、左下葉前段支氣管灌洗時(shí)見黏膜粗糙、蒼白，有少量白色絮狀分泌物吸出，通氣尚可，未見異物。腕關(guān)節(jié)超聲：雙側(cè)腕關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常。

留取患兒及其父母血液標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果提示患兒攜帶的TMEM173基因c.824C>T(p.R281Q)雜合突變，突變來源于患兒父親，為常染色體顯性遺傳(圖1)。確診為STING相關(guān)嬰兒期起病血管病，伴有間質(zhì)性肺疾病及關(guān)節(jié)癥狀、皮疹。患兒口服托法替尼治療6個(gè)月，但臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，自行停藥。隨訪至今，患兒仍有間斷咳嗽、關(guān)節(jié)疼痛癥狀，活動(dòng)耐力減低?；純焊赣H已因該病去世?；純旱艿芤嘈邢嚓P(guān)基因檢查，結(jié)果提示存在同位點(diǎn)基因突變，胸部CT亦提示間質(zhì)性肺病改變，但目前尚無特殊臨床癥狀，仍在隨訪中。家系圖見圖2。

2 討 論

嬰兒期起病的STING相關(guān)血管病是2014年新報(bào)道的一種血管病/炎綜合征，屬于自身炎性疾病，是由編碼STING的TMEM173基因發(fā)生突變，導(dǎo)致STING基因功能增強(qiáng)性突變，使得STING持續(xù)活化，促進(jìn)炎性因子的持續(xù)釋放，IFN產(chǎn)生不斷增多，最終導(dǎo)致自身炎性綜合征[1]。

cGAS—cGAMP—STING信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是SAVI發(fā)生的關(guān)鍵，也是近年自身免疫性疾病或自身炎性疾病研究的熱點(diǎn)。干擾素基因刺激蛋白STING，是胞漿DNA激活免疫反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白，但它本身并不能識(shí)別DNA，需經(jīng)過環(huán)狀核酸分子激活[2]。環(huán)鳥苷酸—腺苷酸合成酶(cGAS)是2013年新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞內(nèi)DNA 感受器[3]，cGAS激活后催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鳥苷(GTP)，合成環(huán)鳥苷酸—腺苷酸(cGAMP)。STING受到cGAMP刺激后被激活，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和炎性因子的表達(dá)[4-5]。

SAVI臨床癥狀可出現(xiàn)皮疹、壞疽、毛細(xì)血管擴(kuò)張、反復(fù)發(fā)熱、間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞減少等[1]，其中肺部癥狀起病隱匿，容易被忽視，主要表現(xiàn)為呼吸急促、活動(dòng)受限。胸部CT檢查多見間質(zhì)性肺炎改變。鑒于SAVI的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為SAVI屬于Ⅰ型干擾素病[6]，目前已知多種基因突變可導(dǎo)致Ⅰ型干擾素病，典型病例如Aicardi-Goutieres(AGS)綜合征，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重智力與運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、肌張力障礙、獲得性小頭畸形、凍瘡等，頭顱影像學(xué)提示顱內(nèi)多發(fā)鈣化、腦白質(zhì)發(fā)育不良及腦萎縮[7]。SAVI與其他Ⅰ型干擾素病不同的是，它是目前惟一已知的以肺部受累為主要表現(xiàn)的Ⅰ型干擾素病[8]，研究者發(fā)現(xiàn)STING廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅱ型肺泡細(xì)胞和支氣管上皮和肺泡巨噬細(xì)胞，STING引起的功能障礙導(dǎo)致血管閉塞同時(shí)激活局部巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞[9]，肺活檢的典型特征是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、淋巴細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化[10]。

檢索文獻(xiàn)，目前國內(nèi)已報(bào)道該病5例[11-13]，主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽伴活動(dòng)耐力下降，伴有杵狀指。肺功能提示限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低；肺部高分辨CT提示符合間質(zhì)性肺炎，并局限性肺氣腫、肺大泡形成。其中有3例患兒間質(zhì)性肺疾病并發(fā)彌漫性肺泡出血。肺活檢病理：肺泡腔擴(kuò)張，其內(nèi)見大量泡沫狀組織細(xì)胞聚集，伴Ⅱ型上皮細(xì)胞增生，與Jeremiah等[10]報(bào)道一致。以上5例患兒基因檢查結(jié)果均提示TMEM173基因雜合新生突變(c.463G>A，p.V155M)。本例患兒主要表現(xiàn)與國內(nèi)外多數(shù)病例報(bào)道表現(xiàn)一致。總結(jié)國內(nèi)病例，發(fā)現(xiàn)所有病例均以間質(zhì)性肺炎為首發(fā)并且是最主要的癥狀。目前已知常見引起間質(zhì)性肺疾病的基因突變包括表面活性蛋白B基因(SFTPB)、表面活性蛋白C基因(SFTPC)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A3(ABCA3)和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1的基因突變等[14]。但對(duì)于TMEM173基因突變報(bào)道較少。目前國內(nèi)報(bào)道的SAVI均為新發(fā)突變(c.463G>A，p.V155M)。本研究為國內(nèi)首例報(bào)道家族遺傳性突變，致病基因TMEM173基因c.824C>T(p.R281Q)雜合突變，突變來源于父親。

張巖等[11]總結(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療SAVI療效欠佳，可用于鑒別自身免疫性疾病。鑒于SAVI發(fā)病機(jī)制，Janus激酶抑制劑可能有利于阻斷Ⅰ型IFN信號(hào)傳導(dǎo)。魯昔洛替尼(ruxolitinib)和巴里替尼(baricitinib)都是JAK1和JAK2抑制劑，而托法替尼(tofacitinib)是JAK3抑制劑，在較小程度上是JAK2抑制劑。因此魯昔洛替尼和巴里替尼治療SAVI的療效優(yōu)于托法替尼[8]。但該類藥物尚處于臨床研究階段，有待于更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其療效。

總之，SAVI以間質(zhì)性肺炎為主要表現(xiàn)，可伴有皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，肺部影像學(xué)以多發(fā)囊性病變?yōu)樘攸c(diǎn)，基因檢查可最終確診，可有家族遺傳性。目前尚無特效藥物治療，需進(jìn)一步研究。