曹麗，張璐，張玉琴，陳長春，吳曉宇

腦血管疾病為多種病因所致的腦供血動脈血栓形成或閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)的腦組織壞死性疾病，多發(fā)病急，且常常遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀[1-2]。血管性認(rèn)知功能損害(VCI)是缺血性腦卒中所致神經(jīng)功能缺損癥狀之一，是導(dǎo)致老年人群認(rèn)知功能損害的第二大常見原因，其危害性逐漸受到臨床工作者的重視。近年來，隨著磁共振技術(shù)的應(yīng)用，皮質(zhì)下缺血性腦小血管病(SIVD)所致的認(rèn)知功能損傷也引起了臨床工作者的關(guān)注，并且認(rèn)為相對急性缺血性腦卒中，SIVD所致的VCI更為常見[3-4]。 目前臨床上對于SIVD的認(rèn)知仍較有限，明確診斷也主要依賴于影像學(xué)。尋找一些與該病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，對于該病的診療有著重要的意義。血同型半胱氨酸(Hcy)在近年來逐漸受到相關(guān)工作者的注意，相關(guān)研究顯示[5-6]，Hcy可能是VCI的獨立危險因素。提示Hcy可能與SIVD認(rèn)知損害相關(guān)?；诖耍F(xiàn)分析SIVD所致認(rèn)知損害與血清Hcy的相關(guān)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年3月—2019年3月安徽省第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的SIVD患者137例作為研究對象，依據(jù)簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活量表(ADC)將SIVD患者分成認(rèn)知功能障礙(A組，n=65)和認(rèn)知功能正常(B組，n=72)2組；另選擇同期醫(yī)院健康體檢者60例作為對照組(C組)。3組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，受試者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲；②經(jīng)影像學(xué)檢查證實存在SIVD的表現(xiàn)，包括腦白質(zhì)疏松、腔隙性梗死等；③符合認(rèn)知損害判定標(biāo)準(zhǔn)；④本次研究前未應(yīng)用影響相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)水平變化的藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度焦慮、抑郁患者；②伴有其他臟器系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；③其他可能引起認(rèn)知功能損害的疾病，如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、多發(fā)性硬化、顱內(nèi)占位等；④近3個月內(nèi)有急性腦血管事件患者；⑤認(rèn)知功能評定困難的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集：詳細(xì)詢問、收集、整理3組研究對象的性別、年齡、身高、 受教育情況、既往病史(吸煙飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等)、血糖等。

1.3.2 認(rèn)知功能評定：(1)使用MMSE評定整體認(rèn)知功能情況[7]?？偡?0分，得分越低認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。27～30分為正常，21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～20分為中度認(rèn)知功能障礙，0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。(2)應(yīng)用劍橋老年認(rèn)知量表中文版(CAMCOG-C)對不同認(rèn)知區(qū)域功能評定[8]，包括定向力、語言(包括語言理解和語言表達(dá))、記憶(包括近記憶、遠(yuǎn)記憶和學(xué)習(xí)記憶)、執(zhí)行、注意、思維、計算及知覺8個方面，總分0～100分，某一認(rèn)知區(qū)域分值越小，表示該認(rèn)知區(qū)域功能障礙越嚴(yán)重。

1.3.3 血清Hcy檢測：健康者于體檢當(dāng)日、患者于入院后第2天清晨空腹采集外周靜脈血液3 ml，離心分離血清，于-20℃下保存待檢。使用全自動免疫發(fā)光分析儀(美國雅培i-2000型)以熒光偏振免疫法進(jìn)行檢測，試劑盒為儀器配套試劑，由檢驗科專業(yè)人員嚴(yán)格遵循《臨床檢驗操作規(guī)程》中的相關(guān)操作進(jìn)行檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 3組基本資料比較 3組研究對象在性別、年齡、糖尿病、高脂血癥病史、飲酒、受教育年限、血糖等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組、B組的高血壓史及吸煙史比例高于C組(P< 0.01)，A、B組病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組基本資料比較

2.2 3組認(rèn)知功能評定及血清Hcy水平比較 A組MMSE評分、CAMCOG-C總分及CAMCOG-C亞項注意功能評分均低于B組和C組(P<0.05)，A組CAMCOC-C亞項運用功能評分低于C組(P<0.05)。血清Hcy水平比較，A組>B組>C組(P均<0.01)，見表2。

表2 3組認(rèn)知功能評分及血清Hcy水平比較分)

2.3 血清Hcy水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 SIVD患者血清Hcy水平與MMSE評分、CAMCOG-C總分、注意及運用功能評分均呈負(fù)相關(guān)(r/P=-0.397/0.038、-0.382/0.046、-0.514/0.024、-0.569/0.028 )。

2.4 血清Hcy水平對SIVD患者認(rèn)知功能障礙的診斷效能 血清Hcy水平診斷SIVD患者認(rèn)知功能障礙的AUC為0.822(95%CI0.753～0.878)，截斷值為22.57 μmol/L，敏感度為77.33%，特異度為76.83%，約登指數(shù)0.542， 見圖1。

3 討 論

癡呆是老年人群中常見疾病之一，相關(guān)統(tǒng)計顯示，全球到2020年可高達(dá)4 200萬例以上，嚴(yán)重威脅老年群體的生命健康，也給社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[9-10]。近些年來的研究數(shù)據(jù)顯示，血管性癡呆已成為繼阿爾茨海默病之后的第二大致癡呆因素，受到了臨床研究人員的廣泛關(guān)注[11-12]。SIVD是眾多腦血管病中重要的一個亞群，臨床上除表現(xiàn)出假性延髓麻痹、小便失禁、步態(tài)異常等，還會出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，并進(jìn)展為癡呆。

隨著人口老齡化加劇，腦小血管病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。SIVD導(dǎo)致皮質(zhì)下小血管慢性缺血，出現(xiàn)閉塞或不全閉塞，在頭顱影像學(xué)上表現(xiàn)為腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)脫髓鞘，引起皮質(zhì)—皮質(zhì)下特別是前額葉—基底節(jié)環(huán)路受損，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的發(fā)生[13]。SIVD由于起病隱匿、進(jìn)展緩慢，早期不易察覺，因此在疾病早期常難以引起患者及家屬注意，也難以引起部分臨床醫(yī)師的足夠重視，部分患者在就診時癥狀已較為突出，神經(jīng)損害已難以逆轉(zhuǎn)。由于血管性認(rèn)知損害具有可治性，因此相對于其他類型的認(rèn)知功能損害，早期識別尤為重要，有助于及早進(jìn)行干預(yù)，從而延緩病情進(jìn)展甚至阻止癡呆的發(fā)生。

Hcy為動脈粥樣硬化的致病因素，于1969年首次提出，之后其在腦血管病發(fā)生、發(fā)展中的作用被廣泛關(guān)注。眾多研究顯示[14-16]，Hcy為腦血管病、癡呆的獨立危險因素?；诖耍狙芯恐饕骄縃cy檢測在SIVD所致認(rèn)知功能障礙早期診斷中的價值。已有研究表明[17-18]，Hcy對血管性認(rèn)知功能的影響可能表現(xiàn)在以下方面：(1)直接、間接引起血管內(nèi)皮損傷、激活血小板，導(dǎo)致腔隙性腦梗死的發(fā)生；(2)增強(qiáng)氧化應(yīng)激、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腦內(nèi)小動脈硬化，造成腦白質(zhì)慢性缺血脫髓鞘；腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)脫髓鞘導(dǎo)致前額葉—基底節(jié)環(huán)路的受損，進(jìn)而影響認(rèn)知功能；(3)誘導(dǎo)海馬體神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦組織β淀粉樣變性，造成認(rèn)知功能障礙。因此，通過對血液中Hcy水平的檢測，有助于腦小血管疾病的診斷及預(yù)后評估。

本結(jié)果顯示，SIVD患者的血清Hcy水平明顯高于對照組，且認(rèn)知功能損害者較認(rèn)知功能正常者更高，表明血清Hcy檢測在SIVD所致認(rèn)知功能損害中的診斷價值。這與文獻(xiàn)報道的SIVD患者血清Hcy水平高于健康人群的結(jié)論一致[19]。分析導(dǎo)致這種結(jié)果的原因為：Hcy為富含硫基的非必需氨基酸，為甲硫氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，位于甲硫氨酸再甲基化途徑及轉(zhuǎn)硫化途徑的交點，需在葉酸(FA)、VitB6、VitB12作為輔酶下，參與代謝。而SIVD患者上述輔酶被抑制或活性下降，從而使Hcy無法被代謝，而引起高Hcy血癥。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SIVD患者的血清Hcy水平同MMSE評分、CAMCOG-C總分、執(zhí)行及注意功能均呈現(xiàn)出明顯的負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步肯定了血清Hcy水平對SIVD患者認(rèn)知功能的影響。這說明SIVD患者的認(rèn)知功能障礙與Hcy水平密切相關(guān)。分析可能的原因為：SIVD患者血清Hcy可直接或間接作用于血管內(nèi)皮及凝血系統(tǒng)，引起缺血性腦血管疾病，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)β-淀粉樣變性、谷氨酸的神經(jīng)細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙。ROC曲線結(jié)果表明，血清Hcy水平診斷SIVD患者認(rèn)知功能障礙的AUC為0.822，敏感度為77.33%，特異度為76.83%，進(jìn)一步提示血清Hcy水平在SIVD患者認(rèn)知功能障礙早期診斷中有一定的應(yīng)用價值，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，SIVD患者血清Hcy水平明顯高于正常人群，特別是認(rèn)知功能障礙患者上升幅度更大，對其水平的檢測有助于認(rèn)知功能障礙患者的早期診斷。但本次研究中也有很多不足之處：(1)所取樣本量少，研究結(jié)果的可靠性值得證實，需要以后進(jìn)一步增大樣本量加以驗證；(2)本研究所涉及的生物學(xué)指標(biāo)較少，無法更好反映患者機(jī)體內(nèi)變化情況，需要在今后工作中進(jìn)一步探究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

曹麗：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張璐、張玉琴：實施研究過程；陳長春：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;吳曉宇：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改,進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析