陳要起，穆金興，李延鑫，李雪霞，曹亞冰，齊麗平，朱凌凌，劉愛民

近年來我國急性心肌梗死患者逐年增多，隨著急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)等治療的廣泛應(yīng)用，急性心肌梗死病死率得到一定程度的控制，因此陳舊性心肌梗死患者逐漸增多[1]。心肌梗死發(fā)生后隨著心室重構(gòu)，壞死心肌、損傷心肌逐漸由纖維組織代替最終導(dǎo)致心功能降低、引發(fā)心力衰竭，因此陳舊性心肌梗死合并心力衰竭患者數(shù)量眾多[2]。治療心力衰竭，目前常給予利尿、擴(kuò)血管等治療，盡管改善了心力衰竭癥狀，但不能完全抑制激活的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RASS)、炎性反應(yīng)等，導(dǎo)致患者活動耐力差、癥狀反復(fù)發(fā)作。心力衰竭后由于心排血量下降、腎臟灌注不足，以及體內(nèi)RASS、炎性反應(yīng)系統(tǒng)激活、利尿劑應(yīng)用等誘發(fā)腎功能損傷，腎功能損傷后可使病情進(jìn)一步惡化，心力衰竭患者預(yù)后更差[3]。如何進(jìn)一步改善陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者的預(yù)后、保護(hù)其腎功能具有重要的臨床意義，現(xiàn)觀察芪藶強(qiáng)心膠囊治療陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者療效及對心功能、腎功能的影響， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年8月—2019年4月邢臺市第三醫(yī)院心內(nèi)科診治陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者102例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組51例和對照組51例。觀察組男33例，女18例，年齡46～77(63.16±11.57)歲，BMI 21.5～32.4(24.82±6.51)kg/m2；合并癥：糖尿病27例，高血壓20例，高血脂21例；既往史：吸煙29例，PCI 病史30例，冠狀動脈搭橋(CABG)病史 5例，藥物保守治療16例；罪犯血管：前降支33例，右冠狀動脈10例，回旋支8例；心肌梗死時間0.8～2.0(1.42±0.53)年；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級17例；服用地高辛14例，β受體阻滯劑45例，ACEI/ARB 47例，螺內(nèi)酯49例。對照組男31例，女20例，年齡45～76(62.85±11.73)歲，BMI 21.9～32.5(25.31±7.03)kg/m2；合并癥：糖尿病30例，高血壓19例，高血脂20例；既往史：吸煙27例，PCI病史31例，CABG病史6例，藥物保守治療14例；罪犯血管：前降支31例，右冠狀動脈10例，回旋支10例；心肌梗死時間0.8～2.2(1.50±0.55)年；NYHA心功能分級：Ⅲ級32例，Ⅳ級19例；服用地高辛16例，β受體阻滯劑47例，ACEI/ARB 46例，螺內(nèi)酯47例。2組患者基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 患者診斷均符合“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性心肌梗死病史>6個月；②經(jīng)入院查體、心臟彩色超聲、NT-proBNP檢查等診斷為心力衰竭。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死病史≤6個月；②入院前因本次發(fā)病已服用其他中成藥物、強(qiáng)心藥物治療者；③存在難治性心力衰竭或終末期心力衰竭患者；④出現(xiàn)心源性休克、消化道出血、嚴(yán)重肝腎功能障礙、凝血功能障礙、合并存在腫瘤等。

1.3 治療方法 患者均依據(jù)2014年中國心力衰竭診斷和治療指南進(jìn)行規(guī)范治療。對照組僅給予常規(guī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)4?？诜?，3次/d。2組均治療6個月，治療期間均給予限鹽限水、心臟功能康復(fù)鍛煉，患者治療、隨訪均由同一團(tuán)隊完成。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血液相關(guān)指標(biāo)測定：所有患者于治療前后經(jīng)肘靜脈采血5 ml，經(jīng)離心后留取血清待測。(1)血清炎性因子：以BIOBASE2000型全自動酶免分析系統(tǒng)(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司生產(chǎn))，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎性因子(IL-6、TNF-α、MMP-9)，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司；(2)氧化應(yīng)激指標(biāo)：采用硫代巴比妥酸法試劑盒測定丙二醛(MDA)水平，采用比色法試劑盒測定總抗氧化能力(TAC)，試劑盒由南京建成生物研究所提供；(3)NO、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮：采用ELISA檢測血清NO濃度,試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供；采用放射免疫法測定AngⅡ、醛固酮水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供；(4)NT-proBNP：采用膠體金免疫層析法檢測NT-proBNP，試劑盒由北京樂普醫(yī)療科技有限責(zé)任公司提供；(5)腎功能：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測尿素氮、肌酐、尿酸，根據(jù)檢測指標(biāo)由改良的MDRD公式計算腎小球濾過率。所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.2 心臟彩色超聲檢查：治療前后采用EPIQ5型心臟彩色超聲儀(Philips公司生產(chǎn)，探頭頻率2.0～4.0 MHz)，受試者取左側(cè)臥位、休息10 min后行心臟彩色超聲檢查，取橫位四腔心切面，M型彩色多普勒于左心室腱索水平為標(biāo)準(zhǔn)測量區(qū)記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)；采用主動脈瓣口面積×?xí)r間速度積分計算出每搏輸出量(SV)；采用脈沖多普勒測得舒張早期二尖瓣口血流速度(E)、舒張晚期二尖瓣口血流速度(A)，計算E/A比值，轉(zhuǎn)換為組織多普勒顯像，測量舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度(E')，計算E/ E'比值。所有檢查由同一超聲醫(yī)師完成。

1.4.3 6 min步行試驗(6MWT)：測試前患者端坐位休息10 min，在平直走廊內(nèi)盡可能快的行走，測定6 min步行距離。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”療效標(biāo)準(zhǔn)[4]制定。顯效：心力衰竭達(dá)到明顯或完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)，心功能改善2級以上；有效：患者癥狀和體征有所減輕，心功能改善1級；無效：患者心功能無改善或癥狀、體征無改善或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.16%，顯著高于對照組的70.59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)， 見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后2組均下降,且觀察組下降較對照組明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療前2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后2組TAC升高、MDA降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組改變較對照組更明顯 (P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.4 2組NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較 治療前2組NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后2組NO升高，Ang Ⅱ、醛固酮均降低，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較

2.5 2組腎功能指標(biāo)水平比較 治療前2組腎功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后觀察組BUN、SCr、eGFR變化不明顯(P>0.05)，僅UA升高(P<0.05)；而對照組BUN、SCr、UA均升高(P<0.01)，eGFR降低(P<0.01)；2組間比較，觀察組BUN、SCr、UA較對照組低、eGFR較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

2.6 2組心功能指標(biāo)比較 治療前2組心臟超聲結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療6個月后2組LVEF、SV均升高(P<0.01)，LVEDD、E/E’均下降(P<0.05)，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.7 2組6MWT、NT-proBNP比較 治療前2組6MWT、NT-proBNP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)； 治療6個月后2組6MWT升高、NT-proBNP降低(P<0.01)，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.01)，見表7。

表7 2組患者治療前后6MWT、NT-proBNP比較

3 討 論

炎性反應(yīng)是心力衰竭發(fā)生的重要病理生理機(jī)制之一，在心力衰竭早期即出現(xiàn)并伴隨整個病程，炎性因子可誘導(dǎo)炎性反應(yīng)加劇，促進(jìn)心功能損傷、加快心室重構(gòu)，心室重構(gòu)又進(jìn)一步激活炎性反應(yīng)、加速心力衰竭進(jìn)展，因此，炎性因子水平可用于評估心力衰竭預(yù)后，減輕炎性反應(yīng)有助于改善心力衰竭預(yù)后,心肌梗死發(fā)生后由于細(xì)胞壞死、凋亡等誘導(dǎo)TNF-α、MMP-9、IL-6等炎性因子增多[5]。TNF-α高水平表達(dá)對心肌收縮興奮過程中的β受體及Ca2+活動產(chǎn)生影響，從而損傷心肌的收縮能力，還可以引起胞外基質(zhì)增加及心肌細(xì)胞重構(gòu)[6]。MMP-9通過特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在心室重構(gòu)、心力衰竭發(fā)生中具有重要作用[7]。IL-6可通過參與激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素系統(tǒng)，抑制心肌細(xì)胞的興奮收縮偶聯(lián)，加重心室重構(gòu)，導(dǎo)致心排出量減少[8]。報道指出[7]，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞障礙同樣參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，心肌細(xì)胞損傷后可觸發(fā)氧化應(yīng)激系統(tǒng)活化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使心功能受損，因此降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能可改善心力衰竭預(yù)后。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的主要保護(hù)因子之一，其水平升高可舒張血管，減低外周阻力、改善局部血流灌注降低心肌損害，心肌梗死患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷造成NO分泌量減少，進(jìn)而對心肌梗死患者預(yù)后造成不利影響[9]。MDA反映過氧化程度、心肌細(xì)胞受自由基損傷程度，TAC反映機(jī)體抗氧化能力。本研究結(jié)果證實，經(jīng)過治療后2組患者炎性因子、MDA水平降低，同時TAC、NO水平升高，但觀察組上述改變更加明顯，不僅證實炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能與心力衰竭發(fā)展密切相關(guān)，還提示控制炎性反應(yīng)可進(jìn)一步減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，最終逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心力衰竭預(yù)后，與Sanders-van Wijk等[10]研究結(jié)果一致。E/E’是近年來評估左心室充盈壓和左心室舒張功能的指標(biāo)，LVEF、SV被認(rèn)為是左心室收縮功能的重要指標(biāo)，與心肌梗死患者LVEDD等心室重構(gòu)密切相關(guān)[11]。NT-proBNP 是心力衰竭嚴(yán)重程度及治療效果的監(jiān)測指標(biāo)，水平越高表示心肌損傷越嚴(yán)重。本研究證實，治療后2組患者心臟超聲指標(biāo)、臨床療效及6MWT結(jié)果均得以改善， NT-proBNP下降也提示了心肌損傷的改善，其中觀察組改善更明顯，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可通過抑制炎性反應(yīng)、清除氧自由基、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等機(jī)制逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、改善心功能，心肌損傷減輕、內(nèi)皮細(xì)胞功能改善可進(jìn)一步減少炎性因子的分泌及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的清除，從而進(jìn)一步改善心力衰竭患者預(yù)后、提高患者運動耐量。另外，本研究表明，觀察組患者治療后LVEF、SV明顯升高，NT-proBNP明顯下降，同時E/E’改善也較明顯，提示芪藶強(qiáng)心膠囊不僅可以改善收縮功能，還可改善舒張功能，這與以往研究結(jié)果相似[7，9]。

RASS活化是心力衰竭的重要病理生理機(jī)制之一，可導(dǎo)致AngⅡ激活、醛固酮釋放增加、心臟負(fù)荷增加、心室重塑加重[12]。Ang Ⅱ可通過血管緊張素受體作用于心臟成纖維細(xì)胞，增加膠原的合成導(dǎo)致心肌纖維化；同時，Ang Ⅱ可增加醛固酮受體密度，而醛固酮也可增加血管緊張素Ⅱ受體密度，提高心肌細(xì)胞對Ang Ⅱ的結(jié)合力，增強(qiáng)其致心肌纖維化的生物效應(yīng)。另外，醛固酮也可導(dǎo)致組織膠原沉積、心肌纖維化[13]。有研究證實，炎性反應(yīng)可誘發(fā)氧化應(yīng)激、激活RAAS 及交感神經(jīng)系統(tǒng)，四者形成惡性循環(huán)，使心、腎功能持續(xù)惡化[14]，心力衰竭時由于心臟功能減退，心排血量減少、體循環(huán)淤血，引起腎臟低灌注、腎臟淤血，最終導(dǎo)致腎功能不全，腎功能不全時可使機(jī)體血容量增加、水鈉潴留，誘發(fā)心力衰竭加重，進(jìn)一步激活RAAS，損傷心功能，二者之間相互影響，被稱為心腎綜合征[15]。腎功能損傷時可促進(jìn)炎性因子釋放增加，氧化應(yīng)激產(chǎn)物生產(chǎn)增多，加重腎功能、心功能損傷，eGFR被認(rèn)為與患者心功能水平呈負(fù)相關(guān)[16]。心力衰竭治療中利尿劑具有重要地位，長期使用利尿劑治療一方面可引起腎髓質(zhì)細(xì)胞脫水、缺血，誘發(fā)腎功能損傷，另一方面可進(jìn)一步激活RASS、導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加。另外，利尿劑可引起尿酸升高，而高尿酸血癥可引起炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等，進(jìn)一步損傷心腎功能[17-18]。有研究顯示[19]，通過加強(qiáng)抗炎、清除氧自由基、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，可減少腎功能損傷。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組心功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，結(jié)合血液指標(biāo)的改變提示芪藶強(qiáng)心膠囊通過抑制RASS活化，降低機(jī)體AngⅡ、醛固酮水平，從而抑制和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，這與以往研究結(jié)果一致[20-21]。另外，本研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后對照組肌酐、尿素氮、尿酸較前升高，eGFR較前輕度下降，提示長期使用利尿劑及心力衰竭自身導(dǎo)致的內(nèi)分泌機(jī)制異?？烧T發(fā)腎功能損傷。觀察組腎功能指標(biāo)中除UA較治療前升高外，其余指標(biāo)較治療前改變無統(tǒng)計學(xué)意義，并且觀察組腎功能指標(biāo)較對照組明顯好轉(zhuǎn)，提示芪藶強(qiáng)心膠囊對心力衰竭患者腎功能存在保護(hù)作用，考慮其機(jī)制為長期心力衰竭誘發(fā)機(jī)體RASS激活、炎性反應(yīng)增加、氧化應(yīng)激加劇，而芪藶強(qiáng)心膠囊可通過抑制上述體內(nèi)異常反應(yīng)，提升機(jī)體內(nèi)NO水平，從而改善腎髓質(zhì)、腎小管內(nèi)皮細(xì)胞功能，與劉凌汐等[22]研究結(jié)果一致。針對觀察組患者UA水平較治療前升高，除了考慮利尿劑的應(yīng)用導(dǎo)致細(xì)胞外液減少引發(fā)尿酸排泄下降，還考慮與本研究觀察周期較短、尚未完全改善心力衰竭患者心腎功能，以及本研究樣本量較小相關(guān)，未來將作進(jìn)一步觀察研究闡明此現(xiàn)象。

芪藶強(qiáng)心膠囊是以絡(luò)病理論為基礎(chǔ)研制的中成藥物，由附子、黃芪、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、陳皮、玉竹、香加皮、桂枝等組成，具有活血通絡(luò)、益氣溫陽等功效。李強(qiáng)等[23]發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊可降低RASS興奮性，阻斷多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，從而控制心力衰竭、抑制心肌重構(gòu)、延緩心功能惡化。研究表明[24]，芪藶強(qiáng)心膠囊通過抑制炎性反應(yīng)、清除氧自由基等保護(hù)心肌。通過調(diào)節(jié) Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流等導(dǎo)致的Ca2+超載，從而可以減弱心肌收縮、抑制心肌肥厚的發(fā)生[25]。臨床試驗也已證實，芪藶強(qiáng)心膠囊可以改善心室重構(gòu)、改善心功能，進(jìn)而降低LVEDD、提高LVEF[26]。本研究結(jié)果證實了芪藶強(qiáng)心膠囊具有抑制炎性反應(yīng)、抑制RASS、清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，不僅可改善心力衰竭患者心室重塑、改善心功能及預(yù)后，還可減少心腎綜合征發(fā)生，保護(hù)其腎功能。

綜上，芪藶強(qiáng)心膠囊可進(jìn)一步改善心力衰竭患者預(yù)后，減少心腎綜合征發(fā)生，值得臨床應(yīng)用。本研究尚未考慮患者個體利尿劑用量情況等因素的影響。另外，本研究存在樣本量小、觀察期限相對較短等不足，尚且需要組織大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳要起、穆金興：提出研究思路，設(shè)計研究方案，論文修改，論文撰寫；李延鑫、李雪霞、曹亞冰：實施研究過程，資料搜集整理，分析試驗數(shù)據(jù)，統(tǒng)計學(xué)分析；齊麗平、朱凌凌、劉愛民：提出研究思路，設(shè)計研究方案，論文審核