盧琳，何杰，李培培，李小燕，余覓，張維，肖秋紅，孫建

隨著生活水平的提高，人們的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢，其中2型糖尿病占糖尿病總?cè)藬?shù)的95%～97%，嚴(yán)重危害著人類的生命健康[1-3]。研究表明，大約80%的2型糖尿病患者都存在著超重或肥胖癥[4]，肥胖癥的發(fā)生是聯(lián)系2型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)的重要環(huán)節(jié)，三者相互聯(lián)系，彼此影響，臨床上患者常同時(shí)出現(xiàn)上述3種疾病[5]。近年來，OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者成為了國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，Sweed等[6]研究表明，OSAS、 2型糖尿病和肥胖癥在發(fā)病的分子機(jī)制上有著諸多共同點(diǎn)，如脂類代謝紊亂、應(yīng)激、胰島素抵抗等。對(duì)于OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者，雖然傳統(tǒng)的口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療可以有效降低血糖，但也同時(shí)增加了患者的體質(zhì)量，從而進(jìn)一步加重了阻塞性睡眠呼吸暫停的程度，未能有效降低發(fā)生心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑達(dá)格列凈除能有效降低腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收外，還具有減輕體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血壓、改善高血脂等作用[7]。不少研究針對(duì)OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療，部分結(jié)果表明，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍不僅降低血糖和減輕體質(zhì)量，也改善了患者的通氣功能[8]；但也有研究表明，該治療方案未使得OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者獲益，反而增加了腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因單個(gè)研究的納入患者數(shù)量相對(duì)較少，結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證，并且目前暫無達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的Meta分析文章。因此，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的療效和安全性，旨在為此類疾病的合理用藥提供一定的循證參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。語種僅限于中、英文。(2)研究對(duì)象： 已確診的2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者。肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)“中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南”[10]；2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用“中國2型糖尿病防治指南(2017年版)”[11]；OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南(2018年)”[12]；年齡>18歲，性別無限制。(3)干預(yù)措施： 試驗(yàn)組患者給予達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療；對(duì)照組患者給予格列美脲+二甲雙胍或二甲雙胍+胰島素或二甲雙胍治療，藥物劑量和療程不限。(4)結(jié)局指標(biāo)： ① BMI；②HOMA-IR；③呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)；④嗜睡量表評(píng)分(ESS)；⑤睡眠最低血氧飽和度；⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況，如低血糖、消化道癥狀、肝腎功能損傷等。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲得摘要或全文；②無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，綜述、會(huì)議論文等；③重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CNKI。檢索時(shí)限為2012年1月1日—2019年11月8日。中文檢索詞為“達(dá)格列凈”“肥胖”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征”；英文檢索詞為“Dapagliflozin”“Melbine”“ Obesity”“T2DM”“OSAS”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 2名研究人員通過仔細(xì)核對(duì)篩選標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立地對(duì)篩檢文獻(xiàn)的題目、摘要和全文進(jìn)行閱讀，以確定該文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)意見出現(xiàn)不統(tǒng)一時(shí)，經(jīng)篩選者雙方討論解決，若仍有爭議，請(qǐng)第三名研究人員進(jìn)行協(xié)商解決。確定好最終納入文獻(xiàn)后，由另2位研究成員再次仔細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：(1)納入研究的第一作者、發(fā)表年份、患者基本信息；(2)干預(yù)措施、療程、隨訪時(shí)間等；(3)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(4)所涉及的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量評(píng)估方法[13]。評(píng)價(jià)項(xiàng)目有6個(gè)方面：隨機(jī)方法的選擇是否正確；研究實(shí)施是否采用分配隱藏；研究結(jié)果的測量者是否采用盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；有無其他偏倚。針對(duì)每一個(gè)研究，作出偏倚分級(jí)，A級(jí)：上述6個(gè)方面評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿足，存在偏倚的可能性最小；B級(jí)：其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足，存在中等程度偏倚可能性；C級(jí)：其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，可能存在高度偏倚性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)研究間的異質(zhì)性行χ2檢驗(yàn)：若各個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，采用固定效應(yīng)模型；如果研究的臨床異質(zhì)性明顯存在，則僅做描述性研究。本研究中連續(xù)性變量的比較采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)量。不良事件發(fā)生率的比較采用比值比(OR)表示效應(yīng)量，區(qū)間估算均采用95%置信區(qū)間(CI)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)評(píng)分 初檢后獲得相關(guān)文獻(xiàn)148篇，包括125篇中文文獻(xiàn)和23篇英文文獻(xiàn)；通過閱讀文章題目和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議論文等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初步納入15篇文獻(xiàn)；閱讀全文后最終納入11篇已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)類型的文獻(xiàn)[8, 14-23]。共納入533例2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，全部患者均有不同程度的肥胖癥。納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 BMI控制情況比較：9個(gè)研究比較了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的BMI指標(biāo)。各個(gè)納入研究結(jié)果間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組控制BMI優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.49，95%CI-2.05～-0.93，P<0.01)，見圖1。

2.2.2 HOMA-IR改善情況比較：6個(gè)研究比較了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的HOMA-IR。各個(gè)納入研究結(jié)果間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HOMA-IR優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.42，95%CI-3.15～-1.68，P<0.01)，見圖2。

2.2.3 AHI改善情況比較：有9項(xiàng)研究報(bào)道了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的AHI情況。各個(gè)納入研究結(jié)果間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組控制AHI優(yōu)于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-3.28，95%CI-4.58～-1.99，P<0.01)，見圖3。

2.2.4 睡眠最低血氧飽和度比較：有8項(xiàng)研究報(bào)道了患者的睡眠最低血氧飽和度情況。各個(gè)納入研究結(jié)果間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組睡眠最低血氧飽和度高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.75，95%CI0.28～1.21，P=0.002)，見圖4。

2.2.5 ESS評(píng)分比較：有5項(xiàng)研究報(bào)道了患者的ESS評(píng)分。各個(gè)納入研究結(jié)果間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=51%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ESS評(píng)分低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.02，95%CI-1.44～-0.59，P<0.01)，見圖5。

2.2.6 不良事件發(fā)生情況比較：8項(xiàng)研究報(bào)道了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療方法的不良事件。2組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.17，95%CI0.60～2.28，P=0.66)，見圖6。

2.2.7 發(fā)表偏倚分析：為反映納入研究的發(fā)表偏倚情況，對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，其結(jié)果顯示納入研究的RCT散點(diǎn)圖基本對(duì)稱分布于有效線的兩側(cè)，圖形呈漏斗狀，說明發(fā)表偏倚較小，見圖7。

3 討 論

2型糖尿病與OSAS都屬于常見的慢性疾病，均是導(dǎo)致心、腦血管事件的危險(xiǎn)因素，并且這兩種疾病并發(fā)的幾率很高，其發(fā)病機(jī)制和治療措施越來越受到研究者的重視[24]。肥胖癥被視為并發(fā)2型糖尿病及OSAS的根源，肥胖、2型糖尿病、OSAS這3種疾病相互損傷，相互影響，導(dǎo)致人體內(nèi)分泌功能嚴(yán)重紊亂，并形成惡性循環(huán)[25]。Sawada等[26]研究表明，減輕體質(zhì)量對(duì)2型糖尿病和OSAS均有明顯改善，但傳統(tǒng)的生活飲食干預(yù)和胰島素降血糖的減重效果常常不理想。SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈是一類新型降糖藥，美國臨床內(nèi)分泌專家協(xié)會(huì)和美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)在2016年發(fā)布的“2型糖尿病綜合管理指南”指出，達(dá)格列凈可以有效改善血糖水平、降低體質(zhì)量及控制血壓，可以單獨(dú)或者聯(lián)合其他降糖藥物使用[27]。二甲雙胍作為2型糖尿病常用藥物，且對(duì)2型糖尿病患者減重方面發(fā)揮作用，其療效及安全性較好。周瓊蘭等[21]研究在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者，發(fā)現(xiàn)這類患者的體質(zhì)量明顯下降，睡眠時(shí)通氣功能也得到改善。但達(dá)格列凈上市時(shí)間不久，對(duì)于達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的研究分散且無一致性的結(jié)論，因此，通過Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法初步探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍的應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以顯著降低2型糖尿病合并OSAS的BMI；同時(shí)，試驗(yàn)組HOMA-IR也低于對(duì)照組；在改善睡眠質(zhì)量指標(biāo)方面，試驗(yàn)組呼吸暫停低通氣指數(shù)、嗜睡量表評(píng)分均低于對(duì)照組，睡眠最低血氧飽和度高于對(duì)照組；不良反應(yīng)率方面，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。上述結(jié)果表明，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍不僅可以有效控制血糖及降低體質(zhì)量，還能較好地改善患者通氣功能和睡眠質(zhì)量。既往有研究指出[28]，雖然二甲雙胍也有減輕患者體質(zhì)量的作用，但單用二甲雙胍并不能有效改善此類患者AHI。因此，推測達(dá)格列凈在改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者AHI發(fā)揮著主要作用。

達(dá)格列凈改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者的睡眠質(zhì)量，分析其原因可能有以下幾點(diǎn)：(1)BMI的有效下降可能是其中的一個(gè)重要原因，肥胖會(huì)導(dǎo)致脂肪堆積于患者的咽部及下頜周圍，患者平臥時(shí)，這些脂肪組織受到重力影響會(huì)使患者上氣道部分塌陷，形成狹窄，同時(shí)，胸壁和腹部的脂肪組織增多也會(huì)影響患者呼吸運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致氣道阻力增加。達(dá)格列凈和二甲雙胍都有減輕體質(zhì)量的作用，兩者聯(lián)合更進(jìn)一步地促進(jìn)脂肪組織分解，降低氣道阻力，改善OSAS癥狀。(2)達(dá)格列凈的藥物機(jī)制可以選擇性阻斷SGLT-2，抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，促進(jìn)機(jī)體尿糖排泄，在此過程會(huì)產(chǎn)生滲透性利尿的效果，研究證明利尿治療可以降低OSAS患者的AHI[29]。(3)達(dá)格列凈可以增加葡萄糖的排泄，減少肝糖原異生，減輕高糖對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性，使具有潛在功能的胰島β細(xì)胞得到保護(hù)[30-31]。人體尿液排出每克葡萄糖消耗約1.6×104J能量，這種能量的消耗可有效控制體質(zhì)量，增加肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[32]。而目前研究普遍認(rèn)為，胰島素抵抗與阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征密切相關(guān)，其機(jī)制涉及到全身炎性反應(yīng)、脂肪細(xì)胞因子變化、自由基形成、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素[33]。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的OSAS患者HOMA-IR明顯降低，同時(shí)AHI和最低血氧飽和度均得到明顯改善，可能與達(dá)格列凈改善了胰島素抵抗有關(guān)，但達(dá)格列凈與胰島素抵抗的關(guān)系及改善OSAS的分子機(jī)制有待更進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

本次研究存在以下局限性：(1)部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，納入11項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)研究提及隨機(jī)化方法， 2項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加；(2)由于達(dá)格列凈上市時(shí)間較短，納入研究的患者數(shù)量相對(duì)較少，且納入的患者來源有10篇文獻(xiàn)均為中國人，因此結(jié)論可能存在一定的不穩(wěn)定性和地域性，需謹(jǐn)慎對(duì)待；(3)該研究未對(duì)患者進(jìn)行分層亞組分析，如OSAS的嚴(yán)重程度、分級(jí)、吸氧狀況等，這些因素可能對(duì)患者的生存造成一定影響，最終導(dǎo)致部分研究分析的異質(zhì)性較高，仍需進(jìn)行更大樣本、更多不同人群的臨床研究以獲得更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有較好的臨床療效，能有效改善OSAS患者的通氣功能和睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

盧琳、何杰：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；李培培、李小燕：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；余覓、張維：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；肖秋紅：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;孫建：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫