張素俠，鐘寶權(quán)，何曉曉，張立堂

(棗莊礦業(yè)集團中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 棗莊 277100)

腦梗死是老年人群中一種常見腦血管病，超早期和早期行靜脈溶栓治療，可及時疏通血管、恢復(fù)血流，從而改善腦梗死患者的神經(jīng)功能[1,2]。瑞替普酶是繼阿替普酶的第三代溶栓藥物，用于治療腦梗死有良好的理論基礎(chǔ)[3]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)是常用的氧化應(yīng)激指標(biāo)。研究表明腦梗死患者氧化應(yīng)激反應(yīng)水平升高(SOD降低，MDA升高)會加重疾病進展[4]。阿替普酶通過升高SOD和降低MDA調(diào)控氧化應(yīng)激水平，改善顱內(nèi)的血流循環(huán)，進而促進神經(jīng)功能的恢復(fù)和疾病康復(fù)[5]。瑞替普酶對老年腦梗死患者的作用機制是否與氧化應(yīng)激有關(guān)，還需進一步探究。本研究旨在探討瑞替普酶對老年腦梗死患者的療效以及對氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2018年9月至2019年3月棗莊礦業(yè)集團中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦梗死患者64例，隨機數(shù)表法分為瑞替普酶組和阿替普酶組，每組32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)起病到入院治療<4.5 h；(2)初次發(fā)??；(3)溶栓適應(yīng)證；(4)顱腦CT無出血或低密度影。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)昏迷或腦卒中癥狀嚴(yán)重；(2)發(fā)病時伴癲癇發(fā)作；(3)近3個月內(nèi)腦卒中或心肌梗死史；(4)體檢發(fā)現(xiàn)有內(nèi)臟活動性出血或外傷(如骨折)；(5)既往有顱內(nèi)出血史或懷疑顱內(nèi)出血；(6)CT提示多腦葉梗死；(7)已口服抗凝藥，活化部分凝血活酶時間超出正常范圍10 s以上；(8)妊娠；(9)血小板<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；(10)收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>100 mmHg；(11)合并嚴(yán)重晚期或終末期疾病?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 治療

阿替普酶組患者先靜脈推注阿替普酶(德國勃林格殷格翰大藥廠，國藥準(zhǔn)字S20110052)總劑量0.9 mg/kg的10%，剩余藥物靜脈滴注，時間>60 min。瑞替普酶組患者先將10 MU瑞替普酶(北京愛德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030095)溶于10 ml注射用水中，緩慢靜脈推注>2 min，間隔30 min后再次靜脈推注10 MU瑞替普酶。2組患者均連續(xù)治療2周，觀察治療效果。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

患者治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、血糖、心電圖、凝血指標(biāo)，治療中和治療后建立監(jiān)護系統(tǒng)，密切監(jiān)測生命體征(脈搏、呼吸和血壓)和出血現(xiàn)象。

1.3.1 神經(jīng)功能和療效評估 記錄治療后1、3、7、30 d時的NIHSS評分及3個月后的MRS評分。治療30 d后，按照Lu等[6]標(biāo)準(zhǔn)進行療效評估：總有效率=(基本治愈 + 顯著有效 + 有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 SOD和MDA水平檢測 所有患者在治療前，治療后1、2和7 d時抽取外周靜脈血2 ml，3 500轉(zhuǎn)/min離心5 min。收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測SOD及MDA水平。試劑均購自武漢默沙克生物科技有限公司。

1.4 不良反應(yīng)

參照歐洲急性腦卒中研究協(xié)會的判定標(biāo)準(zhǔn)[7]，記錄治療過程中及治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

通過門診復(fù)查、探訪、電話等方式隨訪所有患者，隨訪時間為2018年10月至2019年6月，以患者死亡為終點事件。無失訪病例，每月隨訪1次。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者在年齡、性別、平均發(fā)病至開始治療時間、合并基礎(chǔ)疾病、梗死部位、腦梗死范圍等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組患者NIHSS評分比較

2組患者治療前與治療后相比NIHSS評分降低(P<0.05)；在治療前和治療1 d時，研究組患者NIHSS評分與對照組相比均無顯著性差異(P>0.05)。在治療3、7和30 d后，研究組患者NIHSS評分均低于對照組(P<0.05；表2)。

表2 2組患者NIHSS評分比較

2.3 2組患者近期療效比較

治療30 d后，瑞替普酶組患者基本治愈8例，顯著有效16例，有效5例，無效2例。阿替普酶組患者基本治愈6例，顯著有效10例，有效5例，無效6例。瑞替普酶組治療總有效率93.55%(29/31)，高于阿替普酶組的77.78%(21/27)(χ2=10.631，P<0.01)。瑞替普酶組中62.5%(20/32)患者達到無明顯殘障水平，高于阿替普酶組的43.75%(14/32)(χ2=6.816，P<0.01)。以患者死亡為終點事件，瑞替普酶組患者3個月生存率90.63%(29/32)，高于阿替普酶組的71.88%(23/32)(χ2=3.864，P<0.05)。

圖1 2組患者的Kaplan-Meier生存分析

2.4 不良反應(yīng)

瑞替普酶組出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血2例，非癥狀性顱內(nèi)出血2例，顱外出血3例，均為非嚴(yán)重性出血。阿替普酶組出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血1例，非癥狀性顱內(nèi)出血1例，顱外出血4例，也均為非嚴(yán)重性出血。瑞替普酶組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.88%(7/32)，與阿替普酶組[18.75%(6/32)]相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.276，P=0.599)。

2.5 2組患者SOD和MDA水平比較

2組患者治療前SOD、MDA濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后MDA水平較治療前降低(P<0.05)，SOD水平較治療前增高(P<0.05)，瑞替普酶組相比阿替普酶組SOD水平顯著升高(P<0.05)，MDA水平顯著降低(P<0.05；表3)。

3 討 論

阿替普酶是一種纖維蛋白特異性溶栓劑，能選擇性地將賴氨酸殘基與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，將血栓部位無活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，迅速溶解血栓[8]。超早期和早期阿替普酶靜脈溶栓治療腦梗死已成為各國腦梗死治療指南推薦的首選[8-9]。瑞替普酶是在阿替普酶的分子結(jié)構(gòu)上進行了修飾，能提高溶栓效果和速度[3]，臨床結(jié)果表明在患者使用瑞替普酶的溶栓再通率優(yōu)于阿替普酶[10]。

目前研究發(fā)現(xiàn)年齡是影響阿替普酶治療效果的獨立預(yù)測因素之一，高齡患者可以在靜脈溶栓治療中獲益，但獲益程度低于低齡組患者[11]。但高齡患者使用瑞替普酶的效果還需進一步的探究。本研究以老年腦梗死患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)瑞替普酶近期療效高于阿替普酶，且瑞替普酶組患者3個月生存率高于阿替普酶組。這與Bhatnagar等[12]研究結(jié)果一致，提示老年腦梗死患者進行瑞替普酶治療是有效的。老年患者器官退化、總體預(yù)后差，臨床結(jié)果表明靜脈溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血比例增高[13]。但本研究發(fā)現(xiàn)瑞替普酶治療組和阿替普酶治療組患者均出現(xiàn)出血癥狀，且無顯著差異，提示在老年腦梗死患者進行瑞替普酶治療是安全的。目前研究表明，氧化應(yīng)激是老年腦梗死患者中神經(jīng)細(xì)胞損傷的基本機制之一[4]。MDA自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物。SOD是機體內(nèi)重要的抗氧化酶。盧志剛等[14]和Li等[15]研究結(jié)果表明，在急性腦梗死患者中升高SOD含量和降低MDA含量可以減少腦細(xì)胞損傷，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。這與本研究結(jié)果一致，提示瑞替普酶可降低腦梗死患者的氧化應(yīng)激水平，發(fā)揮保護作用，促進疾病康復(fù)。

表3 2組患者SOD和MDA水平比較