牛越群 黃沙 安舟 湯杰 呂望 胡堅

以肺癌和食管癌為首的許多惡性疾病以及部分氣道良性疾病可引發(fā)各類氣道病變，例如中央氣道梗阻、氣管食管瘺等，并產生呼吸困難、阻塞性肺炎等并發(fā)癥，病情危重者可能因進行性呼吸困難而產生窒息的風險，嚴重威脅患者的生命健康。而氣管支架置入術常被視為快速緩解中央氣道狹窄和維持氣管完整性的重要手段，具有令人滿意的效果[1]。此外，對于部分惡性腫瘤終末期患者，使用氣管支架來治療繼發(fā)于腫瘤的氣管食管瘺，提高患者生活質量，也是一種較好的選擇[2]。然而，雖然氣管支架置入術對于緩解中央氣道狹窄患者的臨床癥狀效果較好，但伴隨的支架相關并發(fā)癥并不少見，主要包括支架移位（5%-20%）、肉芽組織增生（15%-20%）、痰栓形成（10%-20%）、支架斷裂（10%）等，其他還包括肺不張、再狹窄以及感染等諸多并發(fā)癥[3,4]；加之患者基礎疾病通常較危重，尤其是繼發(fā)于惡性腫瘤者，確診時大多已錯失手術治療機會[5]，因此接受氣管支架置入術治療的患者預后往往不盡如人意，對這部分患者的預后情況進行深入的分析和研究具有重要的臨床意義。在此我們回顧性地分析了本中心近年來接受氣管支架置入術患者的臨床資料和預后狀況，旨在探索對預測此類患者預后具有重要意義的臨床指標，并進一步構建預后預測模型，為氣管支架置入患者的臨床管理和決策提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 患者資料 選取2014年1月-2017年6月在浙江大學附屬第一醫(yī)院胸外科接受氣管支架置入治療的患者66例。所有患者無氣管支架置入術的操作禁忌證，本研究方案經(jīng)浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準?；颊咝g前的Charlson合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index, CCI）被采納作為評估患者基礎身體健康狀況的指標之一；所有患者在行氣管支架置入治療后癥狀均有所緩解，并采用了Karnofsky行為表現(xiàn)量表（Karnofsky performance status,KPS）對患者接受氣管支架置入治療前和治療后的身體功能狀況進行了評價。

1.2 氣管支架置入方法 患者取局麻或全麻后，常規(guī)消毒支氣管鏡、置入器，術者首先通過支氣管鏡檢查確認病變所在位置，使用硬性支氣管鏡（Karl-Storz，德國）時需要患者全身麻醉，使用軟性支氣管鏡（Olympus，日本）時則采用2 mL-3 mL的2%利多卡因進行局部麻醉。當病變位置及使用的支架型號確定后，將導絲送入病變部位遠端，留置導絲退出纖支鏡，經(jīng)導絲引導下將帶有氣管支架的推送器送入并將支架對準病變部位后，迅速回抽推送器導鞘即可釋放氣管支架，然后退出置入器及導絲，經(jīng)纖支鏡檢查確認支架形態(tài)、撐開情況并處于合適的位置后可拔出纖支鏡。置入后24 h進行首次支氣管鏡隨訪檢查。

1.3 統(tǒng)計方法 總體生存率是本研究的主要結果。計量資料用均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，對于支架置入前后的KPS評分比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示；使用Kaplan-Meier分析和對數(shù)秩（Log-rank）檢驗比較不同患者群體間總體生存率的差異；使用單因素和多因素的Cox比例風險回歸模型比較不同檢測指標對于患者預后的預測能力，其中年齡和CCI評分為連續(xù)變量，性別和操作時間（≤60 minvs＞60 min）以分類變量的形式納入分析，患者死亡的風險比（hazard ratio, HR）及其95%置信區(qū)間（con fidence interval, CI）被用于評價每個指標對預后的具體影響；列線圖（nomogram）法[6]被用于氣管支架置入術患者預后預測模型的構建；受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）及ROC曲線的曲線下面積（area under the curve, AUC）被用于對預測模型進行評價；采用一致性指數(shù)（index of concordance, C-index）對預測模型與真實值之間的區(qū)分度，即預測模型的預測精度進行評價，不同模型間C-index的比較采用Z檢驗的方法。所有數(shù)據(jù)分析通過SPSS 19.0和R 3.5.2完成。P＜0.05時認為具有統(tǒng)計學顯著性差異。

2 結果

2.1 一般情況 在66例接受氣管支架置入術治療的患者中，男性50例（75.8%），女性16例（24.2%）；年齡26歲-90歲［平均年齡（63.45±10.85）歲，中位年齡63歲］；基礎疾病方面，肺癌患者29例（43.9%），食管癌患者27例（40.9%），其他（包括甲狀腺腫塊、縱隔腫瘤、氣管切開后狹窄、黏膜炎等）患者10例（15.2%）；治療目的方面，因氣道新生物引起狹窄者36例（54.5%），外源性壓迫引起狹窄者10例（15.2%），氣管食管瘺患者19例（28.8%），外源性壓迫狹窄并發(fā)瘺道形成者1例（1.5%）；術前Charlson合并癥指數(shù)0分-11分，平均（5.4±2.6）分，中位得分5分；支架置入操作總時長5 min-177 min，平均（44.7±35.5）min，中位操作時長32.5 min。對其中27例患者氣管支架置入前后的KPS評分進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)氣管支架置入治療顯著提高了患者的KPS評分［（56.3±22.6）分vs（81.1±19.1）分，P＜0.001）］。

2.2 氣管支架置入患者預后風險因素分析 通過Kaplan-Meier生存分析，我們發(fā)現(xiàn)術前CCI評分高于5分和操作時間超過60 min的患者預后相對較差。結果顯示，術前CCI評分較低（≤5分）的患者預后顯著優(yōu)于CCI評分高（＞5分）的患者（P=0.045）（圖1A）；而操作時間短（≤60 min）的患者預后顯著優(yōu)于操作時間長（＞60 min）的患者（P=0.037）（圖1B）。這些結果表明，術前CCI評分和操作時長對于氣管支架置入患者的預后具有一定的預測意義。

接下來我們對年齡、性別、術前CCI評分和操作時長進行了單因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)患者氣管支架置入術前CCI評分高（HR=1.266, 95%CI: 1.014-1.581,P=0.037）和操作時間超過60 min（≤60 minvs＞60 min, HR=0.350, 95%CI:0.124-0.985,P=0.047）均為預后不良的顯著風險因子，而年齡與性別未體現(xiàn)出對預后的顯著影響（表1）。

我們進一步對年齡、性別、術前CCI評分和操作時長進行多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)術前CCI評分高（HR=1.561,95%CI: 1.090-2.238,P=0.015）、操作時間超過60 min（≤60 minvs＞60 min, HR=0.127, 95%CI: 0.023-0.703,P=0.018）均為接受氣管支架置入治療的患者預后不良的獨立危險因素，而年齡與性別同樣未體現(xiàn)出對患者預后的顯著影響（表2）。

表 1 單因素Cox分析氣管支架置入預后風險因子Tab 1 Univariate Cox regression analysis for airway stent placement

表 2 多因素Cox分析氣管支架置入預后風險因子Tab 2 Multivariate Cox regression analysis for airway stent placement

圖 1 生存曲線。基礎CCI評分（A）與操作時間（B）對氣管支架置入患者總體生存率的影響。Fig 1 Survival plots. The effects of baseline CCI (A) and procedure duration (B) on the overall survival of patients receiving airway stent placement.

2.3 氣管支架置入患者預后預測模型的建立 根據(jù)上述結果，我們同時納入術前CCI評分和操作時長這2個指標，采用列線圖的方法構建氣管支架置入患者的預后預測模型（圖2）。為進一步驗證此預測模型的有效性，我們繪出了模型的ROC曲線，并計算其曲線下面積AUC=0.71；若采用同樣的方法構建由年齡、性別2個指標組成的預后模型，其ROC曲線的曲線下面積只有0.47，兩模型ROC曲線對比見圖3。此外，C-index被認為對模型的預測能力有較好的評價功效，我們構建的由CCI評分和操作時長組成的預測模型C-index=0.69（P=0.013），而由年齡、性別組成的預測模型C-index僅為0.61（P=0.131），兩者具有顯著差異（P=0.046）。因此，我們認為此預測模型對于氣管支架置入患者的預后是具有一定預測能力的。

圖 2 氣管支架置入患者預后的列線圖預測模型Fig 2 Prognostic nomogram for prediction of overall survival of patients receiving airway stent placement.

圖 3 由CCI和操作時間構成的預測模型與由年齡和性別構成的預測模型的ROC曲線對比Fig 3 Comparison between the prediction model of CCI plus procedure duration and the prediction model of age plus gender. ROC: receiver operating characteristic curve.

3 討論

隨著肺癌和食管癌等胸部腫瘤疾病給人類健康帶來的負擔逐年加重[7,8]，以及人工氣道如氣管內插管等操作在更廣泛和更高齡人群中的操作例數(shù)不斷增加，繼發(fā)于良惡性疾病以及氣道醫(yī)源性操作的中央氣道狹窄已成為不容小覷的健康威脅之一[9]。氣管支架置入術可以迅速緩解中央氣道狹窄患者的呼吸困難癥狀，改善患者肺功能，提高患者生活質量，近期療效較為顯著。但支架置入屬于姑息性治療，僅能緩解癥狀，對疾病進展不具有控制作用[10]。因此，關注氣管支架置入患者的預后情況，積極調整原發(fā)病治療方案，具有重要的臨床意義。

在本研究中，我們對因肺癌、食管癌所致氣道病變、氣道良性疾病和醫(yī)源性操作等而接受氣管支架置入的患者進行了預后風險因素的分析，患者接受支架置入后癥狀均有明顯改善，患者的KPS評分在支架置入后顯著提高，表明氣管支架置入對于緩解此類患者癥狀、提高其生活質量確有重要意義。在進一步的生存分析中，我們發(fā)現(xiàn)患者在接受氣管支架置入前的CCI評分狀態(tài)和支架置入術的操作時長對于患者的預后有著重要的預測意義。Charlson合并癥指數(shù)在1987年由Charlson等[11]提出，包含了19種被賦予不同權重的基礎合并癥。CCI在許多疾病中都已被證實與患者的預后相關，在一項針對非小細胞肺癌患者的大型臨床試驗[12]當中，研究者發(fā)現(xiàn)CCI評分較高者預后更差，而年齡并非總體生存率的影響因素。考慮到肺癌是導致患者接受氣管支架置入的主要基礎疾病之一，這項研究也從側面佐證了我們的結果。此外，也有研究[13]顯示對于不能手術而接受射頻消融治療的肺癌患者，CCI評分也是重要的預后獨立危險因子。除肺癌外，CCI評分也被證實與食管癌患者的預后和并發(fā)癥發(fā)生相關[14,15]，這些證據(jù)均提示了CCI評分在氣管支架置入患者中的潛在臨床意義，與本研究的結果一致。我們的結果中另一個與患者預后相關的風險因子是操作時間，結果顯示超過60 min的操作時間是患者預后的不利因素。在臨床上，對操作時間的影響因素較多，包括患者疾病復雜程度、術者操作熟練程度、術中意外情況以及麻醉相關處理等等，一項大型臨床研究[16]發(fā)現(xiàn)氣管支架置入成功與否依賴于術者的經(jīng)驗。曾有研究[17]探索了在腹股溝疝修補手術中，操作時間與手術效果之間的關系，發(fā)現(xiàn)較長的操作時間減少了再次手術率，但增加了感染及其他術后并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，關于操作時間對氣管支架置入患者預后的具體影響及其原因，仍有待更大規(guī)模的研究進一步探索。

自1965年Montgomery首次使用硅酮T形管來治療患者的氣道狹窄[18]，1990年Dumon[19]取得突破性進展首次真正實現(xiàn)完全的氣管腔內支架，到2013年Fuehner等[20]首次報道了可生物降解的支架，氣管支架在近年來已取得較大的發(fā)展[3,9,21]。盡管80%以上的氣道狹窄患者在支架置入后呼吸困難等癥狀可以立即得到緩解，但支架置入并非對所有患者均可獲益，如伴隨置入術后的支架相關并發(fā)癥可能引起危急生命的嚴重后果，例如嚴重的出血、支架斷裂、氣道新生物等，又例如肺塌陷超過2周的患者，置入支架后不僅肺復張較難，而且可能會因支氣管的開放而增加感染的風險[22]，因此對于支架置入的適應證以及具體支架類型的選擇仍應謹慎分析，通過個體化應用來提高支架置入的療效和并發(fā)癥的預防[21]。本研究對繼發(fā)于各種基礎疾病而接受氣管支架置入的患者進行了預后相關因素分析，發(fā)現(xiàn)患者CCI評分和支架植入操作時長對患者預后具有重要意義，并依此構建了預后預測模型，為臨床上氣管支架置入術的優(yōu)化以及患者的個體化管理和決策提供了新的參考和思路。

Author contributions

Niu YQ, An Z and Hu J conceived and designed the study.Niu YQ and Huang S analyzed the data. Niu YQ and Huang S contributed analysis tools. An Z, Tang J, Lv W and Hu J provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.