區(qū)景運,張海紅,譚曉軍,胡波,尹良紅

(1.開平市中心醫(yī)院內(nèi)一科; 2.暨南大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 江門 529300)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)、不同人種間逐漸升高[1-2]。根據(jù)流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)得出，國外、國內(nèi)慢性腎臟病的患病率分別達11.0%、10.8%，按照我國目前13多億人口的總數(shù)量推算，國內(nèi)慢性腎臟病患者總數(shù)已突破1億[3]。研究顯示，高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是慢性腎臟病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，因此，慢性腎臟病患者的血尿酸水平的控制應得到重視[4]。對于慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者，由于腎小球濾過率減低，通過泌尿系統(tǒng)起作用的促尿酸排泄藥(如：苯溴馬隆)效果明顯欠佳，而尿酸氧化酶類藥物(如：普瑞凱希)為二線藥物且其長期使用的安全性及療效有待進一步明確，因此多選用黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑的非布司他或別嘌醇[5]。由于非布司他用于臨床的時間不長，與別嘌醇相比仍缺乏大量循證醫(yī)學證據(jù)，因此本研究通過非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉分析評估其治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的安全性及有效性，現(xiàn)將研究結(jié)果進行報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月至2019年11月期間開平市中心醫(yī)院收治和暨南大學附屬第一醫(yī)院收治的慢性腎臟病(CDK2～4期)合并高尿酸血癥的患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)表的方式選擇治療方案將患者分為實驗組和對照組，最終滿足納入條件和排除條件后實驗組和對照組分別50例、61例。其中對照組CDK2期19例，CDK3期28例，CDK4期14例，男性34例，女性27例，年齡在24～67歲之間，平均年齡(46.54±9.01)歲；實驗組CDK2期13例，CDK3期22 例，CDK4期15例，男性27例，女性23例，年齡在27～69歲之間，平均年齡(44.08±8.70)歲。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、CDK分期構(gòu)成上無明顯差異，兩組患者具有可比性。

1.2 標準

1.2.1納入標準 (1)確診為慢性腎臟病(CDK2～4期)且合并有高尿酸血癥；(2)近半年來未使用非布司他、碳酸氫鈉、別嘌醇藥物進行治療；(3)年齡在20～70歲之間；(4)無煙酒嗜好者；(5)患者病人及家屬知情同意。

1.2.2排除標準 (1)合并有代謝綜合征患者；(2)合并有自身免疫性疾病的患者；(3)嚴重肝臟功能不全的患者；(4)嚴重心腦血管疾病患者；(5)近半年內(nèi)有服用降糖藥、降脂藥、利尿藥及相關(guān)影響腎功能藥、影響代謝過程藥服用史的；(6)研究期間未嚴格遵循醫(yī)囑、自動退出研究的，或因病情變化不適合繼續(xù)納入研究的患者。本項目的開展得到了相關(guān)醫(yī)學倫理委員會的審查并批準開展。

1.3 治療方法

實驗組患者采用非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療，對照組患者采用別嘌醇聯(lián)合碳酸氫鈉治療。藥物使用方式分別為：非布司他片(TEI PHARMA LIMITED，20 mg/片)，口服，20 mg/次，每天1次，連續(xù)服用24周；別嘌醇片(重慶科瑞制藥有限公司，0.1 g)，口服，0.1 g/次，每天1次，連續(xù)服用24周，腎功能不全；碳酸氫鈉片(天津力生制藥股份有限公司，0.5 g/片)，口服，1 g/次，每天3次，連續(xù)服用24周。

所有納入研究的患者除上述用藥外，對慢性腎臟疾病治療均按照常規(guī)性治療，同時均需控制飲食總熱量，禁止高嘌呤飲食，禁止飲酒，低鹽、低脂飲食，多飲水。

1.4 觀察指標

(1)所有納入研究的患者在正式開始治療前當天清晨、治療24周后第2天清晨采取外周靜脈血(空腹狀態(tài))，用檢測相關(guān)生化學指標，包括：血清尿酸(SUA)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、C-反應蛋白(CRP)。(2)治療期間不良反應，過敏、腹瀉、急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作、肝功能不全、尿量異常。(3)療效評價：顯效：患者癥狀完全消失，尿酸、CRP水平恢復正常；有效：癥狀較前明顯減輕，尿酸、CRP水平較前有明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或繼續(xù)惡化，尿酸、CRP水平無好轉(zhuǎn)或加重。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療前后相關(guān)生化指標

2組患者在治療前，SUA、Scr、BUN、CRP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，實驗組患者的SUA、Scr、BUN、CRP均小于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療前后血生化指標差異比較

2.2 兩組患者的臨床療效評價

2組患者經(jīng)治療后，實驗組患者的療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療顯著提高了顯效和有效治療的數(shù)量。見表2。

表2 兩組患者的療效差異比較(n)

2.3 兩組患者的不良反應情況

2組患者在治療期間，實驗組患者出現(xiàn)腹瀉及急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的不良反應發(fā)生率小于對照組(P<0.05)，而在過敏、肝功能不全、尿量異常的發(fā)生率上，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療中不良反應發(fā)生率比較(%)

3 討論

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)、不同人種間逐漸升高[6]。慢性腎臟病正逐漸成為繼心血管疾病、呼吸道疾病、惡性腫瘤后威脅人類健康的重大疾病[7]。由于慢性腎臟病的發(fā)病率高，且發(fā)病初期臨床癥狀不明顯，導致知曉率低，故慢性腎臟病又有“沉默的殺手”之稱[8],正因此，很多患者就診時已達終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)。當慢性腎臟病進展到終末期，患者需行腎臟替代治療，如：血液透析、腹膜透析、同種異體腎移植，無論對患者本人，還是家庭、社會，都會造成巨大的精神和經(jīng)濟壓力。因此，對于慢性腎臟病患者，尋找其發(fā)生、發(fā)展的危險因素并進行早期干預非常重要。研究顯示，高尿酸是慢性腎臟病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素[4,9]。韓國Lee JE等通過對6 771個健康的體檢者(已證實無慢性腎臟病、糖尿病、高血壓病等)的尿液微量白蛋白、血尿酸進行研究，對于血壓正常的人群，尿酸水平與尿微量白蛋白無相關(guān)性，但對于臨界性高血壓人群，尿酸升高是出現(xiàn)微量白蛋白的獨立危險因子[10]。我國陳香美院士等通過對6 403例患者的血尿酸及尿液等相關(guān)檢查研究證實高尿酸是慢性腎臟病的獨立危險因素[11]。Johnson等研究表明，高尿酸血癥可以通過多個機制促進高血壓及心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，是各種心血管疾病的獨立危險影響因子[12]。據(jù)統(tǒng)計分析，心腦血管疾病在慢性腎臟病患者的死因中居首位。因此，慢性腎臟病患者的血尿酸水平應得到重視，高尿酸血癥的控制刻不容緩。

健康成人每天代謝產(chǎn)生的尿酸總量約為 750mg，其來源分為內(nèi)源性和外源性：①內(nèi)源性約占 80%：由核酸分解和內(nèi)環(huán)境內(nèi)氨基酸磷酸核糖及各種小分子量物質(zhì)代謝生成;②外源性約占 20%：由食物中含嘌呤、核蛋白豐富的核苷酸代謝生成。可見，對于高尿酸血癥的發(fā)生，內(nèi)源性尿酸代謝紊亂的重要性比外源性要高。尿酸通過各種途徑進入人體尿酸代謝池(正常人體總量約 1200mg)里代謝，每天以游離尿酸鈉鹽形式經(jīng)腎臟過濾后排出體外的尿酸占 2/3，經(jīng)消化道排泄或在消化道內(nèi)被微生物分解的占 1/3。尿酸為弱酸性化合物，其分子結(jié)構(gòu)解離度隨溶液的 pH 值變化而改變。人類正常血清的 pH 為(7.35-7.45)，其中離子狀態(tài)的尿酸約占尿酸總量的 98%，其與鈉離子結(jié)合形成尿酸鈉。尿酸在尿液中的溶解度隨尿液的 pH 值變化而改變：當 pH<5.5 時，尿酸的溶解度明顯降低，多以結(jié)晶的形式存在；當pH>6.5 時，尿酸則多以尿酸鹽形式存在，難被腎小管重吸收。此外，若尿中鈉離子濃度升高，可與尿酸鹽結(jié)合，形成水合尿酸鈉，其溶解度更高，更利于尿酸的排出。非布司他是非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化還原酶，能夠抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶，從而減少尿酸的形成，其選擇性特點有減少腎功能影響的作用[13]。國內(nèi)南京軍區(qū)廈門腎病中心蔡輝等[14]探討非布司他與別嘌醇在治療慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥的臨床療效分析比較中，發(fā)現(xiàn)非布司他相對于別嘌醇降低血尿酸水平的作用更強，且可改善腎功能，藥物的不良反應較小。貴陽市第一人民醫(yī)院陳松等[15]的研究也說明非布司他較別嘌醇能夠更加有效的降低慢性腎臟疾病(G3期和G4期)伴無癥狀性高尿酸血癥患者的血尿酸水平，延緩eGFR的下降速度。東莞市中醫(yī)院唐運洪[16]發(fā)現(xiàn)非布司他在高尿酸合并慢性腎功能不全患者中具有一定的臨床價值，延長了患者生存期限，且改善了患者的生活質(zhì)量。目前省內(nèi)未見非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療慢性腎臟疾病合并高尿酸血癥的研究報道。在我們的研究中，我們納入了CDK2～4期的慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者，對比傳統(tǒng)別嘌醇聯(lián)合碳酸氫鈉治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉患者的SUA、Scr、BUN、CRP均小于傳統(tǒng)別嘌醇聯(lián)合碳酸氫鈉治療，差異有統(tǒng)計學意義，并且患者的臨床療效評估更佳，說明非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療顯著提高了腎臟病合并高尿酸血癥治療效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療期間患者出現(xiàn)腹瀉及急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的不良反應發(fā)生率小于傳統(tǒng)別嘌醇聯(lián)合碳酸氫鈉治療，但在過敏、肝功能不全、尿量異常的發(fā)生率上，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，這就說明非布司他聯(lián)合碳酸氫鈉治療在一定程度上降低了不良反應的發(fā)生率，安全性更佳。我們的研究結(jié)論與國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果基本一致[15-17]，為非布司他推廣使用進一步提供了科學依據(jù)。