施萍，杜永亮

原發(fā)性肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率均較高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患病人數(shù)約占原發(fā)性肺癌的85%［1］。近年化療、靶向治療、免疫治療及基因治療等NSCLC系統(tǒng)性治療手段雖不斷增多，但多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期而喪失了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。目前NSCLC患者的預(yù)后仍不理想，5年生存率僅約為15%［2］。因此，積極探索早期評(píng)估NSCLC患者預(yù)后的指標(biāo)具有重要的臨床價(jià)值。有研究表明，炎性因子參與了包括原發(fā)性肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［3］，因此通過炎性因子水平預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者治療效果及預(yù)后現(xiàn)已成為全球研究熱點(diǎn)。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可綜合反映機(jī)體炎性反應(yīng)的標(biāo)志性指標(biāo)，對(duì)胃癌、乳腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［4］。目前關(guān)于外周血NLR與初診晚期NSCLS患者治療效果關(guān)系的研究較少。本研究旨在探討外周血NLR與初診晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2015年徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的初診晚期NSCLC患者83例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整并完善實(shí)驗(yàn)室檢查；（2）TNM分期［5］為ⅢB～Ⅳ期；（3）完成1個(gè)療程（4個(gè)周期）及以上治療；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并乳腺癌、甲狀腺癌等其他惡性腫瘤者；（2）近2周內(nèi)接受造血因子或激素治療者；（3）入院前接受生物治療、免疫治療或靶向治療者；（4）合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；（5）合并急、慢性感染者。所有患者中男44例，女39例；年齡35～75歲，平均年齡（44.5±11.1）歲；病理類型：腺癌56例，鱗癌27例；TNM分期：ⅢB期36例，Ⅳ期47例。隨訪時(shí)間截至2018年12月31日，根據(jù)存活情況將所有患者分為存活組8例與死亡組75例。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 通過ROC曲線確定外周血NLR預(yù)測(cè)初診晚期NSCLC患者預(yù)后的最佳臨界值，比較存活組與死亡組患者臨床特征（包括性別、年齡、吸煙、腫瘤類型、病理類型、TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移情況）及NLR。根據(jù)外周血NLR預(yù)測(cè)初診晚期NSCLC患者預(yù)后的最佳臨界值將所有患者分為低NLR組34例與高NLR組49例，比較低NLR組與高NLR組患者臨床特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料分析以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析初診晚期NSCLC患者預(yù)后的影響因素；繪制Kaplan-Meier生存曲線以比較低NLR組與高NLR組患者生存情況，采用Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線 ROC曲線顯示，外周血NLR預(yù)測(cè)初診晚期NSCLC患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）為0.788〔95%CI（0.716，0.832）〕，最佳臨界值為2.73，靈敏度為61.3%，特異度為84.9%，見圖1。

2.2 存活組與死亡組患者臨床特征及NLR比較 存活組與死亡組患者TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率、NLR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、年齡、吸煙率、腫瘤類型及病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 多因素分析 將TNM分期（賦值：ⅢB期=0，IV期=1）、組織分化程度（賦值：高中分化=0，低分化=1）、器官轉(zhuǎn)移（賦值：無=0，有=1）、外周血NLR（賦值：＜2.73=0，≥2.73=1）作為自變量，NSCLC患者預(yù)后（賦值：存活=0，死亡=1）作為因變量進(jìn)行多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，TNM分期、組織分化程度、外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表2）。

圖1 外周血NLR預(yù)測(cè)初診晚期NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線Figure 1 ROC curve for peripheral blood NLR in predicting prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

2.4 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較 低NLR組與高NLR組TNM分期、組織分化程度、器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者男性比例、年齡、吸煙率、腫瘤類型、病理類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.5 低NLR組與高NLR組患者生存情況比較Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NLR組患者3年累積生存率為2.0%，低于低NLR組的20.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.416，P＜0.05，見圖2）。

表1 存活組與死亡組患者臨床特征及NLR比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical features and peripheral blood NLR between survival group and death group

表2 初診晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析Table 2 Multivariate Cox survival regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

表3 低NLR組與高NLR組患者臨床特征比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical features between low-NLR group and high-NLR group

3 討論

近年來，我國乃至全球惡性腫瘤發(fā)生率及病死率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的身體健康［6］。近年多數(shù)學(xué)者開始致力于腫瘤的病因?qū)W、發(fā)生與發(fā)展、防治與預(yù)后等的研究，以期提高惡性腫瘤診治水平，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量，延長生存期［7］。多項(xiàng)研究表明，炎性因子水平與惡性腫瘤患者預(yù)后具有一定相關(guān)性［8-9］。外周血NLR是可綜合反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要標(biāo)志物，獲取簡易，且與胃癌、乳腺癌、直腸癌等多種惡性腫瘤患者預(yù)后存在一定相關(guān)性［10-12］，但目前關(guān)于外周血NLR與初診晚期NSCLS患者預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。

中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平升高，進(jìn)而加快腫瘤惡化及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)程［13］。淋巴細(xì)胞可介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答而抑制惡性細(xì)胞增殖，進(jìn)而減緩腫瘤進(jìn)展［14］。因此，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞異常變化均可加快腫瘤惡化及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)程。本研究結(jié)果顯示，TNM分期、組織分化程度、外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，表明外周血NLR可作為評(píng)估初診晚期NSCLC患者預(yù)后的參考指標(biāo)。本研究結(jié)果還顯示，高NLR組患者TNM分期為Ⅳ期、組織低分化者所占比例及器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于低NLR組，與方申存等［15］研究結(jié)果一致，提示外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者腫瘤惡化程度較高、器官轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究通過繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示，高NLR組患者3年累積生存率低于低NLR組，與魏海波等［16］研究結(jié)果一致，表明外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者生存期較短、預(yù)后較差。

圖2 低NLR組與高NLR組患者Kaplan-Meier生存曲線比較Figure 2 Comparison of Kaplan-Meier survivorship curve between low-NLR group and high-NLR group

綜上所述，外周血NLR是初診晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，外周血NLR升高（≥2.73）的初診晚期NSCLC患者的生存期較短；但本研究是單中心、小樣本研究，數(shù)據(jù)存在選擇性偏倚，因此后續(xù)仍需多中心聯(lián)合、擴(kuò)大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：施萍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，并負(fù)責(zé)撰寫論文；施萍、杜永亮進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；杜永亮進(jìn)行論文的修訂，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。