鐘欣晨，沈永梅，徐密，楊文珍，宋澤麗，鄭立平

（海南醫(yī)學院，海南 ?？?571100）

0 引言

全世界女性惡性腫瘤中排名第1 位的是乳腺癌[1]，其死亡率僅次于肺癌而居第2 位[2]。2018 年美國最新癌癥統(tǒng)計報告顯示，乳腺癌占女性新發(fā)癌癥病例的30%，遠超其他癌癥所占比例。而在中國國家癌癥中心近日發(fā)布的我國癌癥負擔最新結果（中國癌癥統(tǒng)計一般滯后三年，最新公布的數據為2014 年）中，乳腺癌也位居女性癌癥發(fā)病率首位。從2000年到2013 年，中國乳腺癌的年平均增長率約為3.5%，而美國同期則下降了0.4%[3]，表明我國乳腺癌的發(fā)病率有逐年快速上升的趨勢。有數據顯示，歐美發(fā)達國家女性患病以絕經后為主，而中國的乳腺癌發(fā)病平均年齡比歐美年輕10-15 歲[4]，說明我國乳腺癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。乳腺癌是一類具有高度異質性的惡性腫瘤，目前將乳腺癌分為4 種分子亞型：LuminalA 型、LuminalB 型、HER-2 過表達型和基底樣型乳腺癌。由于本次調查中LuminalB 型的人數極少，故將LuminalA 型與LuminalB 型合并成Luminal 型。乳腺癌的發(fā)病原因尚不明確，目前認為遺傳因素和一些能夠影響人體內源性雌激素暴露水平的因素如月經、生育因素等可能與乳腺癌的發(fā)病有關[5]。目前國內外有關月經、生育因素與乳腺癌關系的研究進行不少，但結論尚不一致，主要與研究的樣本量、不同人群的社會經濟狀況等因素有關[6]。乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉歸、患者預后和治療反應密切相關。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無復發(fā)生存期上存在顯著差異，其中LuminalA 型的預后較好，而基底樣乳腺癌（以三陰型為主）的預后較差。要想防治乳腺癌，提高乳腺癌患者的生存率，除了早期診斷、早期治療、規(guī)范化治療以外，更重要的是早期預防。因此本文主要從病例對照研究出發(fā)，通過尋找危險因素對不同分子分型乳腺癌的影響，為早期預防乳腺癌提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 基本資料。本次研究的病例為2012 年12 月至2016 年11 月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院經病理組織學確診的女性乳腺癌病例，共273 例。對照為來自該院無乳腺疾病的女性體檢人群，共279 人。本次研究的對象，其心理素質、性格特征、是否口服避孕藥、是否行乳腺美容手術等因素在研究組和對照組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 調查內容及方法。采用病例對照研究設計，通過電話隨訪調查一般基本狀況、月經及生育狀況等，調查員為海南醫(yī)學院臨床學院與公共衛(wèi)生學院的本科生，經培訓后使用統(tǒng)一調查表進行調查，從病例中隨機抽取300 份，失訪率9.0%，本研究有效。

1.3 質量控制。正式調查之前先進行預調查，在調查過程中注重調查技術和提問方式，注意思維的連續(xù)性，由淺入深由遠及近，以助于調查對象的回憶；在詢問中病例和對照一視同仁，調查的深度和廣度在組間保持一致，并且保證調查的環(huán)境和平均時間相同，從而有效地控制了調查偏倚和回憶偏倚。

1.4 生物學檢測。參照2013 年13 屆St Gallen 國際乳腺癌會議，可將乳腺癌患者分為四種，分別是LuminalA 型（ER+ and/or PR+，Her2-，Ki-67＜14%）、LuminalB 型（ER+ and/or PR+，Her2+，Ki-67 ≥14%）、過 表 達 型（ER-，PR-，Her2+）以及基底樣型（ER-，PR-，Her2-）。由于大量研究表明LuminalA 與LuminalB 具有相同的病原學，并且本研究中的LuminalB 型人數較少，故將兩者合并為Luminal 型，組織病理學診斷和免疫學組化均在海南省第一附屬醫(yī)院病理科完成。

1.5 統(tǒng)計學分析。調查表資料使用EpiData 軟件進行雙份錄入，核對無誤后供分析使用。采用統(tǒng)計分析軟件SPSS 12.0 對上述變量進行l(wèi)ogistic 多因素分析，連續(xù)變量按四分位數轉換成等級變量，采用相對危險度的近似估計值比值比（oddsratio，OR）及其及其95%可信區(qū)間（95%CI）估計各種危險因素與乳腺癌各分型的聯(lián)系強度。

2 結果

本次調查共收集有明確病理診斷并完成流行病學調查的乳腺癌病例273 例，其中227 例為Luminal 型乳腺癌（83.2%），32 例HER-2 過表達型乳腺癌（11.7%），14 例基底樣型乳腺癌（5.1%）。研究因素與乳腺癌關系的多因素logistic 回歸分析結果見表1。

首產年齡大（≥30 歲）增加了患Luminal 型和HER-2過表達型乳腺癌的危險，OR 值分別為2.094，（95%CI：1.204-3.640）和11.495，（95%CI：4.540-29.104）；胎兒活產數多（＞2 次）、母乳喂養(yǎng)少（＜6 個月）是所有分型乳腺癌的高危因素，胎兒活產數＞2 次在Luminal 型、HER-2 過表達型和基底樣型的OR 值分別為2.617，（95%CI：1.656-4.136）、3.424，（95%CI：1.445-8.113）和4.812，（95%CI：1.328-17.432）；人流次數＞2 是基地樣型的危險因素，OR=5.835（95%CI：1.490-22.844）；三種分型病例和對照的年齡差別均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；未絕經是Luminal型乳腺癌的保護因素（P<0.05），OR 值=0.142，（95%CI：0.091-0.223）；未絕經是HER-2 過表達型乳腺癌的保護因素OR=0.140，（95%CI：0.056-0.354）；初潮年齡≤14 歲是基底樣型乳腺癌的保護因素（P<0.05），OR=0.122（95%CI：0.028-0.520），詳情見表2、3、4。

3 討論

國外有研究發(fā)現(xiàn)首次活產年齡是乳腺癌的重要影響因素[7]。本研究結果顯示，首次活產年齡大增加了Luminal 型和HER-2過表達型乳腺癌的危險。首次活產年齡大之所以導致乳腺癌風險增加，是因為乳腺腺體上皮的永久改變及乳腺細胞生物學特性的改變與第一次妊娠有關。在妊娠期細胞分化后，上皮細胞變得周期更長，而且G1 期時間延長，在這一時期允許DNA 修復。第一次妊娠的年齡越晚，DNA 產生錯誤的可能性越大，而在妊娠期這將會隨乳腺細胞增殖而遺傳。第一次妊娠后乳腺組織對致癌物的敏感性降低，因此首次活產年齡大會增加乳腺癌的風險。

表1 研究因素與不同分型乳腺癌關系的多因素logistic 回歸分析

表2 Luminal 型乳腺癌相關因素的多因素分析

表3 過表達型乳腺癌相關因素的多因素分析

表4 基地樣型乳腺癌相關因素的多因素分析

流產對乳腺癌的影響爭議比較大，國際癌癥預防和檢測大會上的報告指出流產是乳腺癌的危險因素，但國外相關調查表明，無論是人工流產還是自然流產都與乳腺癌的發(fā)生無顯著關聯(lián)[8]。國內關于流產與乳腺癌之間相關關系的調查與研究較少，但本研究顯示：人流次數多是女性患各型乳腺癌的危險因素。從理論角度上分析，人流對女性激素的調節(jié)產生影響，可能會導致機體內激素發(fā)生紊亂，故乳腺上皮因處于缺乏激素的保護，使乳腺對致癌物質更加敏感，因此增加了乳腺癌的患病率。但是，綜合分析目前各個研究結果，在流產對乳腺癌作用結論上呈現(xiàn)的差異性說明流產與乳腺癌發(fā)生的機制相對復雜。

國外有一些研究結論認為：活產個數越多，乳腺癌的發(fā)生危險越低[9]，而我國部分研究卻認為活產個數多會增加乳腺癌的患病風險。本文所得出的結論是活產個數多（＞2 個）是各型乳腺癌的危險因素。

通過對當前國內文獻的檢索分析發(fā)現(xiàn)，大部分結論認為哺乳是乳腺癌的保護因素，未哺乳或哺乳時間短會增加乳腺癌的患病危險性，未哺乳的女性患乳腺癌的危險性增加1.99倍[10]。哺乳對乳腺的保護作用機制主要是：一、哺乳可能會導致乳腺上皮更進一步的分化終止，減少細胞惡變；二、哺乳延遲了妊娠后月經周期的恢復，減少了內源性性激素對乳腺的刺激。因此，提倡產后母乳喂養(yǎng)對預防乳腺癌是有一定的作用的。

對于生育因素對乳腺癌的影響，國內外及國內不同地區(qū)研究結論存在較大差異，甚至出現(xiàn)相反的結果，這說明了乳腺癌的發(fā)病機制較為復雜，機體內分泌系統(tǒng)與乳腺癌之間的關系還有待進一步的研究與探索[10]。

總之，乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是一個復雜的多階段的過程，并由多種因素共同作用。海南地區(qū)女性乳腺癌的分型分布及其危險因素與其它地區(qū)人群相比，有共同性也存在特殊性，這與海南地區(qū)特有經濟文化環(huán)境有著相應的聯(lián)系，根據目前的研究狀況可以發(fā)現(xiàn)大多數因素是可以掌控的。因此可以通過加強乳腺癌預防的宣傳，增強人們的保健意識，養(yǎng)成健康的生活行為方式，降低乳腺癌的發(fā)生率。