唐宇平，應(yīng)豪

早產(chǎn)（孕37周前分娩）是一個(gè)重要全球性臨床問(wèn)題，每年約有1 500萬(wàn)名早產(chǎn)兒，并且約有100萬(wàn)名嬰兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)[1]。幾乎所有國(guó)家的早產(chǎn)率都在增加，中國(guó)是早產(chǎn)數(shù)量排名第二的國(guó)家[2]，早產(chǎn)率約為10%。孕酮是預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth，SPB）的重要措施，2020年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會(huì)（The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）對(duì)孕酮預(yù)防SPB臨床指南進(jìn)行了更新，本文對(duì)其推薦要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1 孕酮預(yù)防SPB的機(jī)制

1956年Csapo[3]提出孕酮蹺蹺板理論即高水平孕酮可抑制子宮收縮、低水平孕酮有助于子宮收縮。孕酮被認(rèn)為是大多數(shù)哺乳動(dòng)物（包括靈長(zhǎng)類）維持妊娠所必需的，孕酮水平下降與分娩啟動(dòng)有關(guān)[4-5]。妊娠早期，黃體生成的孕酮對(duì)維持妊娠至關(guān)重要，至孕7～9周時(shí)胎盤取代該功能。妊娠后期，孕酮可維持子宮靜息狀態(tài)，無(wú)論是早產(chǎn)還是足月產(chǎn)，臨近分娩啟動(dòng)時(shí)，孕酮活性都會(huì)功能性下降。此外，在基礎(chǔ)及炎癥反應(yīng)激活狀況下，孕酮均可防止胎膜外植體發(fā)生細(xì)胞凋亡[6]，從而預(yù)防未足月胎膜早破，進(jìn)而預(yù)防早產(chǎn)。

2 孕酮預(yù)防SPB高風(fēng)險(xiǎn)人群

Jarde等[7]薈萃分析表明，既往SPB史或此次妊娠短宮頸（宮頸長(zhǎng)度≤25 mm）孕婦，使用陰道孕酮可顯著降低孕＜34 周 [OR=0.43，95%CI：0.21～0.78；需治人數(shù)（number need to treat，NNT）為 9]和＜37 周（OR=0.51，95%CI：0.34～0.74；NNT=7） 早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，降低新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn) （OR=0.41；95%CI：0.20～0.83；NNT=30）和新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)病房風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.39；95%CI：0.14～0.87；NNT=8）。SPB 高危人群中，既往SPB史和宮頸縮短兩個(gè)危險(xiǎn)因素經(jīng)常同時(shí)存在，研究顯示約1/5既往SPB史孕婦此次妊娠宮頸縮短[8]。Romero等[9]研究顯示約30%短宮頸孕婦既往有早產(chǎn)史。盡管在大多數(shù)研究中未明確區(qū)分這兩個(gè)高危因素，但大量證據(jù)表明孕酮可有效預(yù)防既往SPB史或?qū)m頸短孕婦發(fā)生早產(chǎn)。

2.1 補(bǔ)充孕酮獲益明確的妊娠人群

2.1.1 單胎妊娠且短宮頸（孕16～24周宮頸長(zhǎng)度≤25 mm），建議經(jīng)陰道使用孕酮預(yù)防SPB（強(qiáng)/中度）宮頸縮短是已知SPB危險(xiǎn)因素，對(duì)于單胎妊娠且短宮頸孕婦，使用陰道孕酮可改善妊娠結(jié)局。Jarde等[7]薈萃分析表明，使用陰道孕酮可顯著降低孕＜34周早產(chǎn)率（OR=0.45；95%CI：0.24～0.84；NNT=7）。Romero等[9]薈萃分析表明，使用陰道孕酮可顯著降低孕＜33周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.62，95%CI：0.47～0.81；NNT=12），且新生兒呼吸窘迫綜合征（RR=0.47，95%CI：0.27～0.81；NNT=18）、新生兒綜合發(fā)病率和死亡率（RR=0.59，95%CI：0.38～0.91；NNT=18）、低出生體質(zhì)量?jī)海≧R=0.82，95%CI：0.68～0.98；NNT=16）或極低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率（RR=0.62，95%CI：0.44～0.86；NNT=16）及新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入住率（RR=0.68，95%CI：0.53～0.88；NNT=13）顯著降低，新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)也有降低趨勢(shì)。

2.1.2 對(duì)于有SPB史孕婦，建議使用陰道孕酮預(yù)防SPB（強(qiáng)/中度） 研究表明，1次SPB史的早產(chǎn)再發(fā)率為15%～30%，2次SPB史早產(chǎn)再發(fā)率增加[10-11]。既往有SPB史孕婦，建議使用陰道孕酮預(yù)防SPB。Jarde等[7]薈萃分析結(jié)果表明，使用孕酮（不論類型或使用途徑）可顯著減少SPB史孕婦新生兒死亡率（RR=0.39，95%CI：0.16～0.95；NNT=24）。進(jìn)一步對(duì)孕酮使用途徑分析表明，對(duì)既往SPB史的孕婦經(jīng)陰道使用孕酮可顯著減少＜34孕周（OR=0.29；95%CI：0.12～0.68；NNT=8） 和＜37 孕周（OR=0.43；95%CI：0.23～0.74；NNT=6）早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但使用孕酮前必須明確既往早產(chǎn)是自發(fā)性還是醫(yī)源性的，對(duì)于既往醫(yī)源性早產(chǎn)孕婦，SPB風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)增加。因此，對(duì)于既往醫(yī)源性早產(chǎn)孕婦，不推薦使用陰道孕酮預(yù)防早產(chǎn)。

2.1.3 雙胎或多胎妊娠合并短宮頸（孕16～24周宮頸長(zhǎng)度≤25 mm）孕婦，建議采用陰道孕酮預(yù)防SPB（強(qiáng)/中度） 2017年Romero等[12]薈萃分析納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，均為雙胎妊娠且妊娠中期宮頸長(zhǎng)度≤25 mm，與安慰劑/不治療組相比，陰道孕酮降低孕＜33周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（31.4%vs.43.1%，RR=0.69，95%CI：0.51～0.93）；新生兒死亡率（RR=0.53，95%CI：0.35～0.81）、呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（RR=0.70，95%CI：0.56～0.89）及復(fù)合新生兒發(fā)病率和死亡率（RR=0.61，95%CI：0.34～0.98）均顯著降低。該指南指出對(duì)于宮頸長(zhǎng)度較短的雙胎孕婦，使用陰道孕酮看起來(lái)可降低早產(chǎn)和不良結(jié)局[13]。

2.2 補(bǔ)充孕酮獲益不明確的妊娠人群 孕酮常經(jīng)驗(yàn)性地用于SPB風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)的治療，包括宮頸錐切術(shù)史（如冷刀錐切術(shù)、電環(huán)形切除術(shù)）或子宮解剖異常（如雙子宮、雙角子宮、子宮縱隔、子宮肌瘤）[14-15]。對(duì)于既往行宮頸錐切術(shù)孕婦，宮頸縮短提示SPB風(fēng)險(xiǎn)增加[14]，此類患者缺乏相關(guān)證據(jù)，可被視為與其他短宮頸孕婦一樣使用孕酮預(yù)防SPB。然而，在沒(méi)有宮頸縮短情況下，沒(méi)有證據(jù)表明孕酮治療有助于降低有錐切術(shù)史或子宮頸或子宮解剖異常孕婦SPB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9，16]。該指南指出，沒(méi)有足夠證據(jù)支持使用孕酮預(yù)防宮頸長(zhǎng)度正常孕婦發(fā)生SPB（中度），也沒(méi)有足夠證據(jù)支持使用孕酮可預(yù)防有宮頸錐切術(shù)史或子宮解剖異常但宮頸長(zhǎng)度正常孕婦發(fā)生SPB（低度）[13]。

2.3 使用劑量及時(shí)機(jī)

2.3.1 每日經(jīng)陰道使用200 mg微?；型A(yù)防單胎妊娠SPB（強(qiáng)/中度） 肌內(nèi)注射劑型黃體酮可能會(huì)增加新生兒不良結(jié)局，使用陰道微?；S體酮預(yù)防SPB比肌內(nèi)注射黃體酮更安全有效。對(duì)于短宮頸孕婦，每日使用90～100 mg或200 mg孕酮預(yù)防早產(chǎn)效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.43）[9]。對(duì)于既往有SPB史孕婦，Crowther等[17]研究表明每日使用100 mg孕酮沒(méi)有獲益，然而每天至少使用200 mg孕酮可以獲益[7]。因此推薦每日使用200 mg陰道微粒化孕酮預(yù)防單胎妊娠SPB。

2.3.2 每日使用400 mg經(jīng)陰道微?；型A(yù)防多胎妊娠SPB（弱/低度） 對(duì)于短宮頸雙胎妊娠，Romero等[12]薈萃分析指出每天使用400 mg孕酮可降低孕＜33 周早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) （RR=0.66，95%CI：0.46～0.95） 及新生兒死亡率 （RR=0.42，95%CI：0.23～0.76）。預(yù)防多胎妊娠SPB可分2次使用，且在睡前使用孕酮可能更方便有效。

2.3.3 在孕16～24周之間開(kāi)始使用孕酮預(yù)防SPB（強(qiáng)/中度） 評(píng)估孕酮預(yù)防有高危因素（短宮頸、SPB史及雙胎妊娠）孕婦SPB的各項(xiàng)研究中，孕酮使用時(shí)機(jī)差異比較大。綜合考慮各種危險(xiǎn)因素，該指南認(rèn)為有SPB史或短宮頸孕婦，孕16～24周間盡快開(kāi)始治療比較合理[13]。

2.3.4 陰道孕酮治療可以持續(xù)到孕34～36周（強(qiáng)/中度） 使用期限應(yīng)考慮多個(gè)因素，包括使用藥物潛在效益和孕婦意愿等。另外，孕酮作用機(jī)制是阻止子宮從靜止期過(guò)渡到活躍期[3，18]，在分娩啟動(dòng)前子宮需進(jìn)入中間步驟激活期，因此停止孕酮治療后立即分娩可能性不大。該指南認(rèn)為孕酮可使用至孕34～36周。

2.4 不良反應(yīng) 單胎妊娠婦女使用陰道孕酮預(yù)防SPB不會(huì)對(duì)新生兒神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響[19-20]。與單胎妊娠情況類似，使用孕酮預(yù)防早產(chǎn)的雙胎妊娠子代先天性畸形或神經(jīng)發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著增加[21-22]。孕婦不良事件、后代先天性發(fā)育異常及后代2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育結(jié)局等指標(biāo)并無(wú)差異[20]。故無(wú)證據(jù)表明使用陰道孕酮預(yù)防SPB會(huì)增加子代先天畸形發(fā)生率或?qū)е伦哟窠?jīng)發(fā)育不良結(jié)局。該指南指出，使用陰道孕酮預(yù)防SPB與新生兒先天畸形或神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局無(wú)關(guān)（中度）[13]。

3 預(yù)防SPB的其他方法

3.1 宮頸環(huán)扎術(shù)及宮頸托 對(duì)于SPB高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，其他的治療方法包括宮頸環(huán)扎術(shù)和陰道宮頸托。Jarde等[7]薈萃分析表明，基于早產(chǎn)史或短宮頸SPB高危人群，使用孕酮比使用宮頸環(huán)扎或?qū)m頸托更有效。Jarde等[23]另一項(xiàng)薈萃分析表明，在使用孕酮基礎(chǔ)上，行宮頸環(huán)扎或使用陰道宮頸托并不能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，改善妊娠結(jié)局。Conde-Agudelo等[24]薈萃分析表明，既往SPB史和短宮頸單胎孕婦中，陰道孕酮和宮頸環(huán)扎術(shù)降低早產(chǎn)率和改善不良圍生期結(jié)局的效果相似。因此，陰道孕酮是一種有效且比宮頸環(huán)扎術(shù)（或陰道宮頸托）具有潛在優(yōu)勢(shì)的治療方法。根據(jù)目前的研究證據(jù)，因不能進(jìn)一步改善妊娠結(jié)局，故不建議使用陰道孕酮預(yù)防早產(chǎn)孕婦行宮頸環(huán)扎術(shù)或使用陰道宮頸托。然而，接受孕酮治療的孕婦，基于體格檢查（即子宮頸消失或擴(kuò)張）而進(jìn)行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)可以考慮[25]。已經(jīng)實(shí)施基于病史或基于超聲的預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)孕婦，使用陰道黃體酮不太可能提供額外益處[25]。該指南指出，如果考慮為既往SPB史或此次孕16～24周宮頸長(zhǎng)度≤25 mm單胎妊娠孕婦行宮頸環(huán)扎術(shù)，應(yīng)提供陰道孕酮作為一種有效且有潛在優(yōu)勢(shì)的替代療法（強(qiáng)/中度）。對(duì)于使用孕酮預(yù)防SPB孕婦，不建議額外行宮頸環(huán)扎術(shù)（除外基于體格檢查的緊急宮頸環(huán)扎術(shù)）或使用宮頸托（強(qiáng)/中度）[13]。

3.2 臥床休息 很多國(guó)家特別是亞洲國(guó)家傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，臥床休息或減少活動(dòng)是預(yù)防SPB重要輔助手段。然而，沒(méi)有證據(jù)支持臥床休息或減少活動(dòng)可降低單胎或多胎妊娠SPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明鍛煉沒(méi)有增加妊娠合并短宮頸孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，早產(chǎn)率反而降低[28]。盡管避免劇烈活動(dòng)是合理的，但規(guī)定臥床休息或減少活動(dòng)對(duì)預(yù)防早產(chǎn)不大可能有益。此外，臥床休息或減少活動(dòng)會(huì)引起肌肉廢退、骨量損失和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。該指南指出，對(duì)于有早產(chǎn)史、此次妊娠短宮頸或多胎妊娠等高危因素孕婦，不建議臥床休息或減少活動(dòng)（強(qiáng)/中度）[13]。

4 結(jié)語(yǔ)

2020版SOGC臨床實(shí)踐指南指出有SPB高危因素（早產(chǎn)史或?qū)m頸長(zhǎng)度≤25 mm）單胎或雙胎妊娠（或多胎妊娠）孕婦，使用陰道孕酮可降低SPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善妊娠母兒結(jié)局。同時(shí)，陰道孕酮可作為宮頸環(huán)扎術(shù)替代治療方案。對(duì)于接受陰道孕酮治療孕婦，宮頸環(huán)扎術(shù)或?qū)m頸托并不能改善預(yù)后。臥床休息或減少活動(dòng)對(duì)有早產(chǎn)高危因素的人群不但沒(méi)有益處，反而可能有害。