吳 磊， 孟 勇， 程 思

(湖北省咸寧市中心醫(yī)院， 湖北 咸寧 437100)

直腸癌是一種較為多見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤疾病，流行病學(xué)顯示，我國(guó)每年直腸癌致死人數(shù)高達(dá)20萬(wàn)左右，已成為世界上直腸癌發(fā)病率增速最快的國(guó)家之一[1,2]。傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后患者易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，隨著顯微技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡根治術(shù)成為直腸癌腫瘤的新方式。報(bào)道表明，腹腔鏡根治術(shù)后輔助腹腔熱灌注化療能夠利用熱療、化療方式協(xié)同性，將腹腔內(nèi)微小轉(zhuǎn)移腫瘤與游離腫瘤細(xì)胞有效清除，進(jìn)而控制腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，達(dá)到根治效果[3]。本研究旨在探討腹腔鏡根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療對(duì)進(jìn)展期直腸癌患者治療效果、并發(fā)癥發(fā)生情況、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及生存情況、血清胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)、環(huán)氧合酶-2(Cylooxygenase-2,COX-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平以及身體功能狀態(tài)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：將我院100例進(jìn)展期直腸癌患者按分層隨機(jī)法分為單一組和聯(lián)合組，收治時(shí)間為2014年3月至2016年3月。單一組43例患者中，男25例，女18例，年齡32～75歲，平均年齡(56.81±9.73)歲，病理分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期14例，腫瘤分化程度：高、中、低分化12例、17例、14例。聯(lián)合組57例患者中，男33例，女24例，年齡31～72歲，平均年齡(55.47±9.68)歲，病理分期：Ⅱ期36例，Ⅲ期21例，腫瘤分化程度：高、中、低分化18例、22例、17例。兩組進(jìn)展期直腸癌患者性別分布、年齡、病理分期、腫瘤分化程度差異均衡可比(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確診斷為直腸癌；②原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周?chē)M織；③預(yù)估生存期3個(gè)月以上；④患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；②已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腫瘤最長(zhǎng)徑5cm以上患者；③既往有化療史者；④精神異常者。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批

1.2方 法

1.2.1治療方法:單一組43例患者予以腹腔鏡根治術(shù)治療。聯(lián)合組57例予以腹腔鏡根治術(shù)+腹腔熱灌注化療治療，在單一組治療上，于術(shù)后第1d予以腹腔熱灌注化療，將順鉑(100mg)和氟尿嘧啶(1.0g)加入NaCl溶液(3000mL)中，加熱并設(shè)定主控溫度維持43℃，用熱灌注化療儀以150mL/min速度進(jìn)行循環(huán)灌注化療，時(shí)間60min，1次/周，灌注期間全程監(jiān)測(cè)患者心電圖，若患者出現(xiàn)腹脹、腹痛等情況，適當(dāng)減少灌注液灌注流量，待癥狀緩解后繼續(xù)灌注，治療3周。

1.2.2觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法:①治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤病灶完全消失并維持≧4周表示完全緩解；腫瘤病灶較體積治療前縮小≧30%并維持≧4周表示部分緩解；腫瘤病灶較體積縮小<30%或增大<20%表示穩(wěn)定；瘤病灶較體積增大≧20%或出現(xiàn)新的病灶表示進(jìn)展，總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%；②觀察并記錄兩組患者治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發(fā)生情況；③隨訪2年，記錄兩組患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及生存情況，隨訪以患者疾病進(jìn)展或最后一次隨訪為終止，統(tǒng)計(jì)兩組無(wú)進(jìn)展生存期；④分別抽取治療前后兩組患者晨起空腹靜脈血2mL，采用免疫印跡法檢測(cè)血清TK1水平變化，采用ELISA方法(試劑盒購(gòu)買(mǎi)自南京森貝伽生物科技有限公司以及)檢測(cè)COX-2、VEGF水平變化；⑤采用KPS功能狀態(tài)評(píng)分法評(píng)估兩組患者術(shù)后1d、術(shù)后1年、術(shù)后2年的身體功能狀態(tài)，滿(mǎn)分100分，分?jǐn)?shù)高低與身體功能狀態(tài)好壞呈正相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較：治療后，聯(lián)合組總有效率78.95%顯著高于單一組總有效率58.14%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果比較n(%)

2.2兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較：聯(lián)合組治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發(fā)生率與單一組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較n(%)

2.3兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況比較：患者全部隨訪結(jié)束，無(wú)1例失訪，聯(lián)合組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率顯著低于單一組，2年生存率顯著高于單一組(P<0.05)，聯(lián)合組無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于單一組(Log-rank χ2=11.64，P<0.05)。見(jiàn)表3，圖1。

表3 兩組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較n(%)

2.4兩組血清TK1、COX-2、VEGF水平比較：治療前，兩組血清TK1、COX-2、VEGF水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療后，聯(lián)合組下降幅度大于單一組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清TK1 COX-2 VEGF水平比較

2.5兩組身體功能狀態(tài)比較：KPS組間、時(shí)間、交互比較均存在顯著差異(P<0.05)，術(shù)后1年、2年，聯(lián)合組KPS評(píng)分顯著高于單一組(P<0.05)，兩組術(shù)后1年、2年KPS評(píng)分顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組身體功能狀態(tài)比較分)

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)比較

3 討 論

我國(guó)直腸癌患者約占結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)的50%，而人們對(duì)直腸癌認(rèn)知度較低，以及早期直腸癌無(wú)任何明顯的臨床癥狀或早期癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期[4]。手術(shù)仍是治療直腸癌的首選方法，腹腔鏡根治術(shù)因手術(shù)切口小、并發(fā)癥較少、術(shù)后恢復(fù)較快等特點(diǎn)被患者接受，但術(shù)后仍可能出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5]。術(shù)后化療能夠預(yù)防腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。腹腔熱灌注化療主要是根據(jù)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)溫度的耐受性不同以及熱、化療方式的協(xié)同性設(shè)計(jì)的高選擇性局部化療，通過(guò)將大量含有順鉑、氟尿嘧啶等化療藥物的灌注液以恒定溫度不間斷灌入患者腹腔，并維持一定時(shí)間，可有效預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，是一種常用的惡性腫瘤溫?zé)峄煼绞?。王宗樾等[6]報(bào)道表明，腹腔熱灌注化療可顯著改善結(jié)直腸癌患者循環(huán)miR以及VEGF相關(guān)指標(biāo)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

本文研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組治療效果顯著優(yōu)于單一組，兩組治療期間吻合口瘺、殘端瘺、腹腔感染、腸梗阻、骨髓抑制發(fā)生率無(wú)顯著差異，表明腹腔鏡根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期直腸癌，可提高臨床治療效果，且不會(huì)增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。術(shù)后隨訪2年，聯(lián)合組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率顯著低于單一組，2年生存率以及無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于單一組，表明腹腔熱灌注化療可明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，改善患者生存情況。腹腔熱灌注化療通過(guò)將藥物直接送至腹腔內(nèi)病灶處，聯(lián)合熱療可以最大程度殺滅腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞以及微小腫瘤病灶，進(jìn)而減少腫瘤局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高患者近期生存率。與張紅亮等[7]報(bào)道相符。

TK1是一種與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的酶，在腫瘤患者血清與組織中高水平表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)腫瘤細(xì)胞復(fù)制、轉(zhuǎn)移，最終影響患者術(shù)后生存情況。COX-2是一種前列腺素合成所需的酶，在胃癌、結(jié)直腸癌等惡性組織中呈上調(diào)表達(dá)，可進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞分化，是影響結(jié)直腸癌患者生存率的危險(xiǎn)因素之一。VEGF可促進(jìn)血管形成，進(jìn)而影響直腸癌細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，同樣在直腸癌中呈上調(diào)表達(dá)。本文研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組血清TK1、COX-2、VEGF下降幅度大于單一組，表明聯(lián)合腹腔熱灌注化療可顯著下調(diào)血清TK1、COX-2、VEGF表達(dá)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)患者預(yù)后。腹腔熱灌注化療以一定的流速、恒定溫度持續(xù)沖洗腹腔，循環(huán)性的灌注方式可保證脫落的腫瘤細(xì)胞最大程度上浸潤(rùn)在高濃度的含有化療藥物的灌注液中，使得順鉑、氟尿嘧啶與腫瘤細(xì)胞接觸時(shí)間延長(zhǎng)，提升了腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑、氟尿嘧啶的敏感性，最后隨著灌注液沖出體外，達(dá)到高效殺滅腹腔內(nèi)微小腫瘤病灶以及游離腫瘤細(xì)胞的作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，下調(diào)血清TK1、COX-2、VEGF表達(dá)。與孟慶杰等[8]研究相似。本文研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組術(shù)后1年、術(shù)后2年KPS評(píng)分升高幅度大于單一組，表明腹腔熱灌注化療有助于增強(qiáng)術(shù)后患者身體功能，提高患者治療耐受性，推動(dòng)疾病恢復(fù)進(jìn)程。但本研究樣本數(shù)量較小，上述結(jié)論還需后續(xù)擴(kuò)大數(shù)量進(jìn)行多中心研究證實(shí)。

綜上所述，腹腔鏡根治術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期直腸癌療效良好，并發(fā)癥發(fā)生率低，有助于遏制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，改善患者生存情況，下調(diào)血清TK1、COX-2、VEGF表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)患者身體功能康復(fù)，值得推薦。