肖 潔，劉弋戈，傅 芳，陳聰琴

0 引言

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的抗心衰藥物，由抑制腦啡肽酶的沙庫(kù)巴曲和拮抗血管緊張素受體的纈沙坦按1∶1比例組成[1]。多項(xiàng)臨床研究指出，與傳統(tǒng)抗心衰藥物依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低成人患者的心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者有顯著的獲益[2-4]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦臨床療效優(yōu)于依那普利的機(jī)制在于其除了通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ受體阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)外，還可抑制腦啡肽酶的活性，從而減少利鈉肽等內(nèi)源性血管活性肽的降解[5]。然而，除了利鈉肽之外，腦啡肽酶還與其他肽類(lèi)的水解密切相關(guān)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的β淀粉蛋白[6]。β淀粉蛋白的沉積與聚集，與阿爾茨海默病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究指出，與健康人群相比，阿爾茨海默病患者腦啡肽酶水平明顯降低[7]。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是否會(huì)通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β淀粉蛋白的降解，造成β淀粉蛋白在腦部的沉積與聚集，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀受到了密切的關(guān)注。

PARADIGM-HF試驗(yàn)針對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究。結(jié)果顯示，無(wú)論是廣義癡呆(2.48% vs. 2.30%)還是狹義癡呆(0.29% vs. 0.36%)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。盡管PARADIGM-HF證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在認(rèn)知障礙方面的安全性，但其在臨床應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍不明確。本研究通過(guò)提取美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)相關(guān)數(shù)據(jù)，采用基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的信號(hào)檢測(cè)方法對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙的不良事件進(jìn)行分析，并就風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度與依那普利進(jìn)行比較，以評(píng)估其在真實(shí)世界應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與篩選 本研究數(shù)據(jù)收集于美國(guó)FDA公眾健康項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)，原始數(shù)據(jù)由FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入[9]。數(shù)據(jù)提取采用ResearchAE站點(diǎn)，該分析站點(diǎn)通過(guò)對(duì)接應(yīng)用程序接口(API)直接提取數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的不良事件報(bào)告信息，數(shù)據(jù)提取效率高且準(zhǔn)確[10]。限定時(shí)間為2015年7月至2019年3月，藥品檢索詞為Entresto及Enalapril。參考McMurray研究中medDRA術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[11]設(shè)定廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙及狹義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的不良事件首選術(shù)語(yǔ)，具體如下：

廣義的癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙首選術(shù)語(yǔ)：abnormal behaviour,abulia,activities of daily living impaired,affect lability,aggression,agitation,agnosia,amnesia,amnestic disorder,anterograde amnesia,apathy,aphasia,apraxia,borderline mental impairment,cerebral atrophy,cerebral atrophy congenital,change in sustained attention,cognitive disorder,confusional state,delirium,delusion,delusional disorder (jealous type),delusional disorder (unspecified type),disinhibition,disorientation,disturbance in social behaviour,executive dysfunction,feeling abnormal,flat affect,hallucination,hostility,hypomania,illusion,impaired reasoning,inappropriate affect,initialinsomnia,intelligence test abnormal,irritability post-vaccinal,judgement impaired,learning disability,learning disorder,memory impairment,mental status changes,mood altered,mood swings,morose,negativism,neuropsychological test abnormal,personality change,prodromal Alzheimer′s disease,psychotic behaviour,psychotic disorder,restlessness,sexually inappropriate behaviour,social avoidant behaviour,somnambulism,somnolence,sopor,speech disorder,suspiciousness,symbolic dysfunction,thinking abnormal,transient global amnesia,vascular cognitive impairment and visual cortex atrophy。

狹義的癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙首選術(shù)語(yǔ)：behavioural and psychiatric symptoms of dementia,Creutzfeldt-Jakob disease,dementia,dementia of Alzheimer′s type,dementia of Alzheimer′s type (uncomplicated),dementia of Alzheimer′s type (with delirium),dementia of Alzheimer′s type (with delusions),dementia of Alzheimer′s type (with depressed mood),dementia with Lewy bodies,frontotemporal dementia,hippocampal sclerosis,Korsakoff′s syndrome,MiniMental State Examination abnormal,pre-senile dementia,progressive supranuclear palsy,senile dementia,variant Creutzfeldt-Jakob disease,and vascular dementia。

表1 比例失衡四格表

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(%)表示，藥物致認(rèn)知障礙事件相關(guān)性采用ROR表示。當(dāng)ROR的95%CI下限>1，且目標(biāo)藥物目標(biāo)不良事件報(bào)告數(shù)≥3時(shí)，表明藥物和該目標(biāo)事件之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通常，報(bào)告比值比越大，相關(guān)性越強(qiáng)[12]。

2 結(jié)果

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙事件的基本特征

2.1.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙不良事件(Adverse Events,AE)上報(bào)數(shù) 2015年7月至2019年3月，以O(shè)pen FDA為檢索端口在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到AE報(bào)告數(shù)4 624 437份。沙庫(kù)巴曲纈沙坦AE報(bào)告數(shù)30 658份，其中廣義認(rèn)知障礙相關(guān)的AE報(bào)告數(shù)1 977份，狹義認(rèn)知障礙相關(guān)的AE報(bào)告數(shù)82份，具體見(jiàn)表2。

2.1.2 上報(bào)人員情況分析 從沙庫(kù)巴曲纈沙坦AE報(bào)告數(shù)30 658份中提取出認(rèn)知障礙相關(guān)AE數(shù)共2 059例，均為監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)送。其上報(bào)人員的職業(yè)分布上，以消費(fèi)者或其他非醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士上報(bào)數(shù)最多(1 305份，占比63.38%)，其次為醫(yī)生和其他醫(yī)療保健人士。上報(bào)人員職業(yè)情況見(jiàn)表3。

表2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙相關(guān)AE報(bào)告數(shù)

表3 上報(bào)人員職業(yè)分布

2.1.3 患者基本特征 在以沙庫(kù)巴曲纈沙坦為懷疑藥品的認(rèn)知障礙報(bào)告中，有體重記錄的293例，患者年齡有記錄的609例。性別構(gòu)成上，男性1 250例，女性725例，性別未知的84例。見(jiàn)表4。

表4 患者的體重、年齡、性別情況

從表4可以看出，不良事件報(bào)告中體重和年齡不詳信息占較大比例，因此，無(wú)法從上述兩方面對(duì)認(rèn)知障礙AE進(jìn)行分析。從性別構(gòu)成比看，男性(60.71%)發(fā)生認(rèn)知障礙的比例遠(yuǎn)高于女性(35.21%)。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)分析

2.2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致總體認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[11]，分析了沙庫(kù)巴曲纈沙坦致總體(廣義加狹義)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。其ROR值為0.87(95%CI：0.83～0.91)，95%CI下限小于1，即從總體上來(lái)看，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與認(rèn)知障礙無(wú)相關(guān)性。同時(shí)，本研究還比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利致總體認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度，結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦ROR值小于依那普利(ROR 1.51，95%CI：1.37～1.72)，即其與認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性小于依那普利。

2.2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[11]，計(jì)算了沙庫(kù)巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值，其ROR值為0.85(95%CI：0.81～0.89)，95%CI下限小于1，無(wú)法形成安全信號(hào)，不構(gòu)成相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究還比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利致廣義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度，依那普利致廣義認(rèn)知障礙的ROR值為1.51(95%CI：1.35～1.67)，即與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦并不會(huì)增加患者廣義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙各首選術(shù)語(yǔ)的ROR值見(jiàn)表5。

2.2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)分析 本研究參考McMurray研究的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[11]，在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦致狹義認(rèn)知障礙的AE事件進(jìn)行分析，結(jié)果只檢索到以dementia為首選術(shù)語(yǔ)的AE事件。其ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。依那普利致狹義認(rèn)知障礙的ROR值為2.54(95%CI：1.32～4.89)，大于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的ROR值。結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不會(huì)增加患者狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表6。

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦組成的新型抗心衰藥物[1]。由于腦啡肽酶不僅可以抑制利鈉肽等內(nèi)源性血管活性肽的降解，還與β淀粉蛋白的水解密切相關(guān)[5]。而β淀粉蛋白的聚集與沉積更是阿爾茨海默病的重要發(fā)病機(jī)制之一。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床使用中是否會(huì)引起患者發(fā)生癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙癥狀得到了廣泛的關(guān)注。本研究以FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦致認(rèn)知障礙的不良事件進(jìn)行分析，并與依那普利進(jìn)行比較，以評(píng)估其在臨床實(shí)際應(yīng)用中的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果指出，從總體上看，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，根據(jù)首選術(shù)語(yǔ)類(lèi)別進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦亦與廣義的認(rèn)知障礙無(wú)關(guān)，ROR值為0.85(95%CI：0.81～0.89)，而其致狹義認(rèn)知障礙ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。分別就致總體、廣義、狹義認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的ROR值均低于依那普利。由此可以得出，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦并不會(huì)增加患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

表5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致廣義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值

表6 沙庫(kù)巴曲纈沙坦致狹義癡呆相關(guān)認(rèn)知障礙的ROR值

雖然從總體認(rèn)知障礙及廣義認(rèn)知障礙上看，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的ROR值及95%CI下限均小于1，不存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但其致狹義認(rèn)知障礙的ROR值為2.43(95%CI：1.95～3.02)。為明確其與狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，本研究計(jì)算了依那普利致狹義認(rèn)知障礙的ROR值(2.54，95%CI：1.32～4.89)。結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦并不會(huì)增加患者狹義認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。本研究分析出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能是由于心衰患者本身常合并糖尿病、高血壓及其他血管疾病，往往更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙的癥狀。同時(shí)，心衰本身還可間接(抑郁、合并癥)和直接(血流量不足)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[13]。因此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利致狹義認(rèn)知障礙ROR值均略大于1的原因可能與心衰患者本身的疾病因素有關(guān)，而不是由特異性藥物因素導(dǎo)致。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的可能原因分析如下：由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其血腦屏障穿透性極差，不會(huì)通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，抑制大腦中的腦啡肽酶，引起β淀粉樣蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沉淀和聚集[13]，因此，不會(huì)使患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的癥狀。已有臨床試驗(yàn)證明，健康志愿者口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，其腦脊液中的β淀粉樣蛋白的濃度較安慰劑組沒(méi)有升高，且沙庫(kù)巴曲活性代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657在腦脊液中濃度極低，僅為血漿的0.28%[14]。

本研究存在一定的局限性，F(xiàn)AERS系統(tǒng)的內(nèi)在缺陷(如漏報(bào)、報(bào)告中信息缺失、藥物與AE因果關(guān)系不確定等)[15]、主觀偏倚(不同藥物AE事件報(bào)告數(shù)與其上市時(shí)間及關(guān)注度相關(guān))[16]等都可能影響研究結(jié)果。本研究采用ROR法檢測(cè)信號(hào)，雖然可以表明藥物與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，有重要的提示作用，但其確切的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來(lái)確定。

綜上所述，本研究對(duì)FAERS數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)及分析后發(fā)現(xiàn)，由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦血腦屏障穿透性差，無(wú)法進(jìn)入腦組織抑制腦啡肽酶，所以沙庫(kù)巴曲纈沙坦不存在導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。由于該推測(cè)結(jié)果主要基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的比例失衡法信號(hào)檢測(cè)方法，具體的、確切的因果關(guān)系仍需通過(guò)進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來(lái)論證。