葉財(cái)發(fā)，楊育儒，倪曉霞，陳錦珊

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院/廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院制劑科，福建漳州 363000)

牛樟芝是臺(tái)灣特有的多孔真菌，主要藥效成分為三萜和多糖?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其具有保護(hù)肝臟、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)神經(jīng)、抗光損傷、抗菌、調(diào)節(jié)血糖及血脂等作用。近年來(lái)牛樟芝制劑在保護(hù)肝臟、抗腫瘤、治療輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)、降血糖、降膽固醇、降血壓、抗痛風(fēng)和保護(hù)皮膚等方面的臨床應(yīng)用有許多報(bào)道，現(xiàn)綜述如下。

1 牛樟芝的藥理作用

1.1 保護(hù)肝臟 Chen等[1]利用刀豆蛋白A誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷模型，給予小鼠口服樟芝酸A (zhankuic acid A)治療，發(fā)現(xiàn)樟芝酸A能明顯改善小鼠急性肝損傷，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制酪氨酸激酶janus kinase 2 (JAK2)通路發(fā)揮抗炎作用。Gokila Vani等[2]利用對(duì)偶氮二異丁脒鹽酸鹽誘導(dǎo)小鼠形成人肝癌HepG2細(xì)胞，體外給予樟芝酸H(zhankuic acid H)治療，并以水飛薊素為陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果表明樟芝酸H通過(guò)激活Nrf2或抗氧化反應(yīng)元件(ARE)來(lái)發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的作用。Huang等[3]利用四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝損傷，再腹腔注射牛樟芝提取物去氫齒孔菌酸(dehydroeburicoic acid,DEA)和齒孔菌酸(eburicoic acid,EA)，結(jié)果顯示能顯著抑制一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2，以及細(xì)胞色素P4502E1的表達(dá)，推測(cè)DEA和EA可能通過(guò)抗氧化和抗炎途徑保護(hù)肝臟。

1.2 抗氧化 Chang等[4]建立小鼠Lieber-DeCarli肝損傷模型，給予牛樟芝提取物antroterol治療，結(jié)果顯示血清/肝臟脂質(zhì)等指標(biāo)明顯降低，可能主要由于antroterol可提高小鼠體內(nèi)脂質(zhì)代謝、抗氧化能力、酒精代謝及抗炎作用。Huang等[5]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牛樟芝能提高雄鼠大腦皮層的抗氧化能力，并且能增加抗氧化酶活性。

1.3 抗炎 牛樟芝具有顯著的抗炎活性，特別是麥角甾烷類三萜成分，原因可能是麥角甾烷類三萜的結(jié)構(gòu)與類固醇激素和膽固醇的結(jié)構(gòu)類似，與其受體接觸，可發(fā)揮抗炎作用[6]。Qiao等[7]通過(guò)給大鼠喂食牛樟芝乙醇提取物來(lái)研究牛樟芝在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，利用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法(UHPLC/QTOF-MS)監(jiān)測(cè)大鼠血漿中的18種三萜類化合物，并經(jīng)核磁共振(NMR)鑒定以及antcins B、C、H、K對(duì)照品比對(duì)確認(rèn)，發(fā)現(xiàn)高極性的麥角甾烷類三萜被迅速吸收和消除，低極性的羊毛甾烷類三萜則長(zhǎng)時(shí)間停留在血漿中，而antcin K、H被證明是主要的抗炎和抗腫瘤活性成分，其藥理活性與三萜類構(gòu)型緊密相關(guān)，羥基越多，碳基越少，其生物利用度越高。Lin等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牛樟芝水提取物中的高分子多糖作用于樹突細(xì)胞可促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子分泌及成熟，可能機(jī)制是激活了絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及核因子κB(NF-κB)通路。Kuo等[9]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，從牛樟芝中分離得到的ergostatrien-3β-ol具有明顯的抗炎及抗光損傷作用，ergostatrien-3β-ol有望成為一種抗光損傷抗原。

1.4 抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié) 張遠(yuǎn)騰等[10]總結(jié)了牛樟芝的抗腫瘤作用是通過(guò)細(xì)胞毒作用、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和抑制血管新生作用等機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。Du等[11]從牛樟芝中分離得到antcin K、antcin C、zhankuic acid C、zhankuic acid A和DEA，通過(guò)小鼠HL60細(xì)胞異種移植模型實(shí)驗(yàn)，給予DEA治療能顯著縮小腫瘤瘤體，但小鼠體重不降低。Lee等[12]發(fā)現(xiàn)從牛樟芝中柱分離得到的1(10→6)abeo-ergosta-5,7,9,22-tetraen-3α-ol、citreoanthrasteroid B、dankasterones A和B具有抗白血病的作用。Chang等[13]比較了牛樟芝多糖的殼聚糖二氧化硅復(fù)合物膠囊和二氧化硅膠囊的抗肝癌活性，結(jié)果顯示殼聚糖二氧化硅復(fù)合物膠囊的抗肝癌活性更高。食用菌牛樟芝硫酸化多糖(SPS)是一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，Lu等[14]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SPS能抑制A549及LLC1肺癌細(xì)胞活性，其機(jī)制可能是SPS在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體(transforming growth factor β receptors,TGFR)降解和caspase 3和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)激活中起關(guān)鍵作用，有效地降低了TGFR蛋白水平。Peng等[15]發(fā)現(xiàn)，從牛樟芝子實(shí)體提取的methyl antcinate A (MAA)對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF7毒性低，且能阻止MCF7細(xì)胞群的轉(zhuǎn)移能力。在免疫印跡分析中，MAA顯示出抑制熱休克蛋白27表達(dá)的作用。Shang等[16]采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立牛樟芝子實(shí)體的指紋圖譜來(lái)確定牛樟芝的質(zhì)量，利用體外實(shí)驗(yàn)干預(yù)乳腺癌細(xì)胞，以他莫昔芬為陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果表明牛樟芝提取物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞抗原具有抑制作用，其效果優(yōu)于或等于他莫昔芬。Yang等[17]發(fā)現(xiàn)牛樟芝深層發(fā)酵液以劑量依賴形式抑制卵巢癌細(xì)胞增長(zhǎng)，其機(jī)制可能是抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2/neu)信號(hào)通路。Lin等[18]闡明麥角甾烷類三萜能顯著抑制基礎(chǔ)過(guò)敏反應(yīng)及樹突細(xì)胞的免疫抑制作用，如樟芝酸C呈劑量依賴性抑制樹突細(xì)胞成熟，說(shuō)明牛樟芝中麥角甾烷類三萜可能用于治療慢性炎癥和自身免疫疾病。Lee等[19]發(fā)現(xiàn)牛樟芝的11個(gè)提取物(MAA、methyl antcinate B、DEA和15α-acetyl-dehydrosulfurenic acid等)對(duì)14種人癌細(xì)胞和2種非轉(zhuǎn)化型細(xì)胞有選擇性毒性，呈劑量依賴形式發(fā)揮細(xì)胞凋亡作用，對(duì)這些三萜類成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可能有助于開發(fā)出更有效的抗腫瘤藥物。

1.5 保護(hù)神經(jīng) Chang等[20]通過(guò)建立小鼠神經(jīng)細(xì)胞PC12細(xì)胞模型，利用β-淀粉蛋白(Aβ25-35)誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，發(fā)現(xiàn)牛樟芝乙醇提取物(ethanol extract ofAntrodiacinnamomea，EEAC)通過(guò)挽救線粒體凋亡途徑抑制神經(jīng)毒性，同時(shí)通過(guò)下調(diào)腺苷A1和腺苷A2A受體延緩神經(jīng)變性和記憶功能障礙。Shi等[21]發(fā)現(xiàn)牛樟芝二次代謝產(chǎn)物可通過(guò)強(qiáng)抗氧化作用來(lái)保護(hù)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，而海洋深層水(DOW)可促進(jìn)牛樟芝二次代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。

1.6 其他 Kuo等[22]建立以高脂肪飲食誘導(dǎo)的小鼠模型并分組，分別給予一定量的antcin K、非諾貝特以及二甲雙胍治療，結(jié)果antcin K組小鼠血糖、三酰甘油、總膽固醇以及瘦素水平顯著降低，表明antcin K具有治療2型糖尿病和高脂血癥的潛力。趙能等[23]采用抑菌圈法，評(píng)價(jià)牛樟芝菌絲體發(fā)酵液的乙酸乙酯提取物對(duì)13種致病細(xì)菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)隨著細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，提取物的抗菌活性也增強(qiáng)，說(shuō)明牛樟芝菌絲體在液體培養(yǎng)條件下，能夠產(chǎn)生廣譜高效抑菌活性的次生代謝產(chǎn)物。LIU等[24]通過(guò)給小鼠喂食不同劑量的牛樟芝，研究氧化應(yīng)激信號(hào)與牛樟芝作用機(jī)制的關(guān)系，結(jié)果顯示牛樟芝能明顯增加小鼠的運(yùn)動(dòng)耐力，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腺苷酸活化蛋白激酶、蛋白激酶B和小鼠肝臟和骨骼肌中雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)有關(guān)。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，牛樟芝還具有治療慢性腎病的作用。

2 牛樟芝的毒理學(xué)研究

Lin等[26]為驗(yàn)證牛樟芝的遺傳毒性、口服毒性和致畸作用，通過(guò)喂食妊娠大鼠一定量(700～2800 mg·kg-1·d-1)的牛樟芝14 d后，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性。Huang等[27]通過(guò)喂食大鼠不同劑量的牛樟芝菌絲體，來(lái)驗(yàn)證其亞慢性毒性和致畸作用，結(jié)果表明在喂食大鼠最高劑量(6 mg/kg)牛樟芝菌絲體后，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的異常(肉眼和顯微鏡觀察)。Lin等[28]通過(guò)埃姆斯實(shí)驗(yàn)(Ames test)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了牛樟芝膠囊的安全性。

3 牛樟芝的臨床應(yīng)用

3.1 肝臟保護(hù) Chiu等[29]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎(丙肝)患者服用牛樟芝菌絲體(4.68 g/d，bid)24～48周后，人體內(nèi)重金屬水平明顯降低，且鋅含量明顯增加，進(jìn)而減輕了丙肝患者治療過(guò)程中的副作用。

3.2 抗腫瘤 單麗珠等[30]采用一定量牛樟芝聯(lián)合化療治療惡性腫瘤患者，結(jié)果顯示聯(lián)合使用牛樟芝能提高機(jī)體免疫功能，穩(wěn)定血常規(guī)，促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)，減少化療毒副反應(yīng)的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量。因此牛樟芝可能用作惡性腫瘤化療的輔助用藥。黃界乙[31]治療原發(fā)性肝癌晚期患者，對(duì)照組術(shù)后采用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(商品名 思美泰)或苦黃注射液利膽退黃，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用以益氣活血清化利水的方劑，并口服牛樟芝，療程3個(gè)月。觀察1～2個(gè)療程。結(jié)果顯示患者體內(nèi)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等指標(biāo)明顯降低，治療6個(gè)月后對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制；可明顯改善納差、乏力癥狀(P<0.05)，可顯著改善脅痛、腹脹、腹水情況(P<0.01)；兩個(gè)療程內(nèi)治療前后兩組生存率無(wú)明顯差異。但是Tsai等[32]在2010年8月至2012年7月期間，采用牛樟芝配合化學(xué)藥物治療胃癌、肺癌、肝癌等患者17例，結(jié)果顯示效果不明顯，原因可能是樣本量太少。

3.3 改善MCI 樟芝升百膠囊系福建中醫(yī)藥大學(xué)阮時(shí)寶教授治療MCI常用經(jīng)驗(yàn)方，由淫羊藿、西洋參、川三七、牛樟芝、炙甘草等多味中藥組成，由臺(tái)灣天明制藥股份有限公司按照原方劑配伍比例生產(chǎn)。吳春幸等[33]采用針灸結(jié)合樟芝升百膠囊內(nèi)服，治療MCI患者29例，給予樟芝升白膠囊(2粒，bid,po)，于早、晚飯后30 min后服用，4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，結(jié)果顯示患者的認(rèn)知水平明顯提高。

3.4 降血糖 江碩儒[34]以臺(tái)灣4所醫(yī)院診斷的體質(zhì)為少陰病陽(yáng)虛寒水之體質(zhì)的糖尿病患者為研究對(duì)象，患者分為3組，分別服用經(jīng)方真武湯、牛樟芝及真武湯加牛樟芝三組藥物，結(jié)合“六經(jīng)辨證”中少陰病理論，結(jié)果顯示牛樟芝組患者血糖顯著降低，真武湯組和真武湯加牛樟芝組降血糖速度較牛樟芝組快，其差異與牛樟芝使用的劑量和糖尿病的證型有關(guān)。Yu[35]用牛樟芝片(400 mg/片)治療糖尿病患者，取得明顯降糖效果。如53歲男性，治療前血糖水平31.28 mmol/L，給予牛樟芝片(3片，tid,po)后，血糖濃度降至6.67 mmol/L。61歲男性，治療前血糖水平25 mmol/L，給予牛樟芝片(5片，qid,po)，療程2個(gè)月，血糖水平降至9.44 mmol/L。68歲女性，治療前血糖水平16.67 mmol/L，給予牛樟芝片(2片，qid,po)，血糖水平降至7.78～8.33 mmol/L。54歲女性，治療前血糖水平11.11 mmol/L，給予牛樟芝片(3片，tid，po)，療程2個(gè)月，血糖水平降至6.67 mmol/L。31歲男性，治療前血糖水平26.83 mmol/L，給予牛樟芝片(4片，tid，po)，療程1個(gè)月，血糖水平降至6.5 mmol/L。73歲男性，治療前血糖水平16.67 mmol/L，給予牛樟芝片(6片/d)，血糖水平降至7.78 mmol/L。

3.5 降膽固醇 Yu[35]報(bào)道，男性患者，52歲，治療前膽固醇水平8.02 mmol/L，給予牛樟芝片(3片，qid,po)，療程3周，膽固醇水平降至6.44 mmol/L。男性患者，治療前膽固醇水平7.89 mmol/L，給予牛樟芝片(4片，bid,po)，療程2個(gè)月，膽固醇水平降至4.09 mmol/L。

3.6 降血壓 Chen等[36]利用牛樟芝治療高血壓患者(收縮壓130～179 mm Hg或舒張壓85～109 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)共41例，療程8周，繼續(xù)治療2周，收縮壓顯著降低[(144.86±11.34)～(133.10±10.90) mm Hg]，舒張壓顯著降低[(96.19±7.42)～(91.38±7.56) mm Hg]。

3.7 治療痛風(fēng) Yu[35]報(bào)道牛樟芝臨床應(yīng)用于痛風(fēng)治療實(shí)例。男性患者，46歲，治療前尿酸水平為666.4 μmol/L，給予牛樟芝片(6片，bid,po)療程3個(gè)月，尿酸水平降低至529.55 μmol/L，期間沒(méi)有采取任何其他降低尿酸的治療方案。

3.8 治療皮膚疾病 Yu[35]報(bào)道牛樟芝臨床應(yīng)用于皮膚有關(guān)疾病治療實(shí)例。尋常性痤瘡：26歲女性，患病2～3年，多種方法治療無(wú)效，給予牛樟芝片(2片，tid,po)，療程2個(gè)月，治療后臉部痤瘡明顯消失，且無(wú)復(fù)發(fā)。蕁麻疹：47歲男性，患慢性蕁麻疹超6個(gè)月，多種方案治療無(wú)效，給予牛樟芝片(2片，bid,po)，療程2個(gè)月，蕁麻疹消失。濕疹：29歲男性，患病多年，全身60%～70%皮膚受影響，多種方案治療無(wú)效，給予牛樟芝片(2片，bid，po)，癥狀迅速消失，未復(fù)發(fā)。過(guò)敏性鼻炎：37歲男性，患過(guò)敏性鼻炎，給予牛樟芝片(2片，tid,po)療程1個(gè)月， 癥狀減輕。60歲男性，患過(guò)敏性鼻炎，治療方案1：給予牛樟芝片(1/2片，bid,吸入)，療程3個(gè)月， 癥狀減輕；治療方案2：給予牛樟芝片(4片，bid，po)，療程3個(gè)月， 癥狀減輕。

4 結(jié)論和展望

由于牛樟芝的藥理作用廣泛，探究其作為藥物應(yīng)用具有重要意義，今后可從以下幾個(gè)方面加強(qiáng)系統(tǒng)性研究。(1)牛樟芝具有解毒作用，但是資料零散、缺少深度研究，作用機(jī)制也不明確，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究；(2)在神經(jīng)保護(hù)、肝臟保護(hù)、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等方面的臨床應(yīng)用雖有報(bào)道，但研究較少，應(yīng)用實(shí)例不多，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)研究；(3)盡管目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)其存在明顯的毒副作用，但仍有必要進(jìn)一步深入研究；(4)糖尿病在我國(guó)發(fā)病率很高，但各種口服藥的降糖效果不甚理想，而本文收集的臨床資料顯示，牛樟芝的降糖效果明顯，故應(yīng)進(jìn)一步研究證實(shí)?？傊?，目前牛樟芝相關(guān)制劑主要應(yīng)用于保護(hù)肝臟、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)、MCI、降血糖、降膽固醇及治療皮膚相關(guān)疾病，但還缺少相關(guān)機(jī)制研究和深入、系統(tǒng)的研究，在臨床應(yīng)用方面還處于零星觀察階段，缺乏公認(rèn)的治療方案。建議今后按照藥物研究的程序和要求，加強(qiáng)牛樟芝的藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，研制合理的劑型，加強(qiáng)臨床應(yīng)用觀察，盡早造福于患者。