趙天宇　信娜　孫愛民

“就像記憶被偷走了一樣，幾分鐘之前的事兒會(huì)突然想不起來”。這是阿爾茨海默病（AD）患者的痛——親人就在身邊，我卻不認(rèn)識(shí)了。

在醫(yī)藥界這也是一個(gè)痛，全球都缺乏能治愈阿爾茨海默病的有效藥物。

即便是對(duì)病情有改善的藥物也寥寥無幾，已經(jīng)有17年沒有治療阿爾茨海默病的新藥上市。而全球有超過5000萬患者，中國(guó)患者占比超過1000萬。因而當(dāng)2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布，有條件批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）上市注冊(cè)申請(qǐng)后，消息迅速刷屏。

這款新藥用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。11月4日，“阿爾茨海默概念股”普漲，京新藥業(yè)（002020.SZ）、藍(lán)豐生化（002513.SZ）開盤漲停。

患者家屬王婧所在的阿爾茨海默病病友群里熱鬧起來。“很多長(zhǎng)期潛水的群友都冒了出來，”王婧說，“有救星了?！?/p>

然而，醫(yī)藥界聽聞“九期一”獲批后，并不全是興奮，不乏潑冷水者。質(zhì)疑之處包括該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)“顯得”略為不合常理，采用的認(rèn)知功能量表（ADAS-cog）療效判定方法恐受主觀干預(yù)，生物標(biāo)志物不明確等。

“九期一” III期臨床主要牽頭研究者肖世富對(duì)上述質(zhì)疑予以解釋。他對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時(shí)，使用的主要療效指標(biāo)都是ADAS-cog量表;做腦脊液檢查是可行的，但是絕大多數(shù)中國(guó)老人和家屬都拒絕進(jìn)行抽取腦脊液的檢測(cè)，以老年斑顯像作為次要或支持性指標(biāo)，在歐美可行，但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于臨床。臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況不可能像實(shí)驗(yàn)室里設(shè)想的那么理想化。

肖世富稱，這個(gè)藥物目前是有條件獲批，還需要進(jìn)行上市后的臨床療效和安全性觀察。從目前的研究結(jié)果來看，臨床治療效果是肯定的，但也“不能夸大其療效，還不能說是神藥”。

主要療效指標(biāo)的爭(zhēng)議

“九期一”受到的最強(qiáng)烈質(zhì)疑是：該藥研究方法能否證實(shí)藥物的療效。

這款藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海藥物研究所研究員耿美玉領(lǐng)銜，與中國(guó)海洋大學(xué)、上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）接力組隊(duì)研發(fā)的。

共有1199例受試者參加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。其中，III期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織的全國(guó)34家三甲醫(yī)院開展，共完成818例受試者的服藥觀察。整個(gè)臨床試驗(yàn)由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)是患者隨機(jī)入組，每日2次450毫克口服藥物或安慰劑，為期36周。受試者均為輕度至中度阿爾茨海默病。結(jié)果顯示，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著。ADAS-Cog評(píng)分改善了2.54分（p<0.0001）。

ADAS全稱是阿爾茨海默病評(píng)定量表，分為ADAS-Cog（認(rèn)知部分）和ADAS-Ncog（非認(rèn)知部分）。

其中，ADAS-cog量表由12個(gè)項(xiàng)目組成，評(píng)分為0-75分，程度從“無錯(cuò)誤或無損害”到“嚴(yán)重?fù)p害”。通常，未經(jīng)治療的中度阿爾茨海默患者ADAS-Cog總分變化為7分-10分/年，一般未經(jīng)治療的情況下每6個(gè)月ADAS分?jǐn)?shù)自然上升4分，因此臨床上通常將降低4分作為抗癡呆藥物有效的標(biāo)準(zhǔn)，與對(duì)照組相差≥2.5分才能證明治療組有效。

“九期一”研究指標(biāo)單一，正是有爭(zhēng)議的一點(diǎn)。其中，有質(zhì)疑者稱，生物標(biāo)志物不明確。

美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）在對(duì)早期阿爾茨海默病藥物研發(fā)指南中提出，對(duì)各種生物標(biāo)志物的評(píng)估，可能為具有確定的臨床意義的藥物提供支持證據(jù)。

不過，有新藥研發(fā)人員直言，阿爾茨海默病藥物研發(fā)中，生物標(biāo)志物其實(shí)從來就不是強(qiáng)制要求。

美國(guó)、歐盟和中國(guó)對(duì)于阿爾茨海默病的新藥臨床藥理研究指導(dǎo)原則中，都要求根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，分為對(duì)癥治療研究和延緩或阻止病程進(jìn)展的研究，每一類研究都有相應(yīng)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。中國(guó)治療阿爾茨海默病新藥臨床研究指導(dǎo)原則中，沒有要求進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)。

全球目前已上市的幾款治療阿爾茨海默病藥物，在治療輕中度阿爾茨海默病時(shí)，使用的主要療效指標(biāo)都是ADAS-cog量表?！鞍柎暮Ｄ〉陌l(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在既往臨床藥物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，生物標(biāo)志物作為療效指標(biāo)是不太可靠的。有些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，生物標(biāo)志物有明顯改善，但沒有臨床療效?！毙な栏徽f。

肖世富向《財(cái)經(jīng)》記者反復(fù)提及，臨床研發(fā)一款新藥，最重要的是要先確定它的療效和安全性，也就是患者大腦功能的改善，認(rèn)知功能的改善最為重要，同時(shí)要耐受性和安全性良好，這是最主要的。

FDA的指南指出，目前人們對(duì)阿爾茨海默病中生物標(biāo)志物的作用了解得還不夠充分，無法提供對(duì)病程的持續(xù)影響的證據(jù)。FDA鼓勵(lì)申報(bào)者，以預(yù)先指定的方式獨(dú)立地分析這些生物標(biāo)志物的結(jié)果，但也提到，在將來的新藥市場(chǎng)推廣應(yīng)用中，將根據(jù)科學(xué)證據(jù)來解釋這些發(fā)現(xiàn)。

一位綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，該藥臨床Ⅲ期試驗(yàn)相關(guān)論文已投遞給專業(yè)的醫(yī)學(xué)期刊，在論文發(fā)表前，目前沒有更多關(guān)于臨床的內(nèi)容對(duì)外公布。

肖世富說，歐美與中國(guó)的指導(dǎo)原則類似，主要療效指標(biāo)有顯著療效，是必須要達(dá)到的。次要療效指標(biāo)，包括總體印象、社會(huì)生活功能、精神行為異常，在歐美是要有至少一個(gè)指標(biāo)達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)意義。在中國(guó)2007年的指導(dǎo)原則中，次要療效指標(biāo)最好能達(dá)到一個(gè)，但是，次要指標(biāo)不能呈現(xiàn)反向變化趨勢(shì)。

同時(shí)他認(rèn)為，病情比較輕的患者，ADAS-cog測(cè)量認(rèn)知功能的變化不是很靈敏，而且病情比較輕的病人往往進(jìn)展緩慢，可能要三五年才能觀察到明顯的變化。

另一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題就是，測(cè)量生物標(biāo)志物需要抽取腦脊液，這需要做腰椎穿刺來抽取。

肖世富說，中國(guó)的老年人特別害怕做腰椎穿刺，非常排斥，輕中度的病人尤其如此。臨床上同意抽取腦脊液的病人，要么是病情很嚴(yán)重，家屬抱著最后的希望;要么是發(fā)病年齡較輕，還是家庭的主要?jiǎng)趧?dòng)力，身體較健壯，才愿意做腦脊液檢查。

檢測(cè)腦脊液，也會(huì)導(dǎo)致臨床研究成本繼續(xù)上升。從耿美玉GV-971研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效物質(zhì)起，上述綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，這項(xiàng)研究已歷時(shí)22年，耗費(fèi)30億元。

謹(jǐn)慎為好

另一爭(zhēng)議點(diǎn)是，該藥物在24周-36周的有效性增長(zhǎng)，以及安慰劑組在此期間大幅下滑，這樣的數(shù)據(jù)走向被認(rèn)為略有怪異。

“謹(jǐn)慎為好?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅在社交平臺(tái)上如此評(píng)價(jià)。

對(duì)于GV-971臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)的安慰劑效應(yīng)，北京協(xié)和醫(yī)院教授張振馨表示，雖然4周-24周兩組趨勢(shì)相同，但在療效曲線中4周、12周、24周、36周兩個(gè)組別之間每個(gè)相對(duì)基線變化值都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能夠看出治療組和安慰劑組療效的明顯差異。而在最后12周中，安慰劑效應(yīng)逐漸消失，更能表現(xiàn)出治療組中使用該藥的患者療效明顯。

肖世富說，按照目前的研究結(jié)果來看，臨床有顯著療效是肯定的。不過，在早期試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，最后半年的療效觀察原本多了一個(gè)療效評(píng)估點(diǎn)，但是在各參研單位主要研究者參加的方案討論會(huì)上，同意定稿時(shí)去掉此療效評(píng)估點(diǎn)，使得最后半年的療效變化趨勢(shì)看起來不是那么平緩。

飽受爭(zhēng)議的，還有這款藥物的早期科研結(jié)論。

持續(xù)22年的研究，耿美玉等人至今僅發(fā)表過一篇有關(guān)“GV-971”的論文。這篇論文在今年9月的《細(xì)胞研究（英文版）》（Cell Research）上發(fā)表，該期刊由自然出版集團(tuán)（Nature Publishing Group）與中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院合作出版。

這篇論文顯示，在阿爾茨海默病的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤(rùn)。侵潤(rùn)入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。

同步，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型阿爾茨海默病治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療阿爾茨海默病的效果。

綠谷制藥的網(wǎng)站稱，這款中國(guó)原創(chuàng)、國(guó)際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，將為廣大阿爾茨海默病患者提供新的治療方案。2009年，上海綠谷制藥簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得“九期一”全球開發(fā)許可權(quán)。

國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的消息：“九期一”是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病程時(shí)間長(zhǎng)，治愈難度大，該藥的上市將為患者提供新的用藥選擇，國(guó)家藥監(jiān)局同意其“有條件批準(zhǔn)上市”。

應(yīng)給予審評(píng)“綠色通道”？

“九期一”走的是優(yōu)先審評(píng)審批程序，國(guó)家藥監(jiān)局給予其“有條件批準(zhǔn)上市”，這也引來質(zhì)疑。

“有條件審批是因?yàn)樵谛滤幧陥?bào)資料中，關(guān)于大鼠長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)正式報(bào)告還沒有提交，但是試驗(yàn)已經(jīng)完成，統(tǒng)計(jì)結(jié)果也已經(jīng)全部完成，表明這個(gè)藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性。”耿美玉說。

常規(guī)來講，一個(gè)藥物所有資料全部正式報(bào)告完成之后，才可以提交并發(fā)新藥證書。據(jù)耿美玉說，國(guó)家藥監(jiān)局考慮到阿爾茨海默病患者需求量非常大，特別是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果，所以允許該藥物先上市，同時(shí)三個(gè)月之內(nèi)把資料補(bǔ)交上去。

同時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局要求申請(qǐng)人在這款新藥上市后，繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

耿美玉說，接下來會(huì)按照國(guó)家藥監(jiān)局的要求，做新藥上市之后再評(píng)價(jià)，以及真實(shí)世界的研究。

“九期一”不是中國(guó)第一個(gè)以這樣的方式獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入的藥品，不過，可謂是這一規(guī)則引發(fā)爭(zhēng)議最大的一個(gè)。

九價(jià)HPV疫苗也曾獲得“有條件批準(zhǔn)”的市場(chǎng)準(zhǔn)入證書，此外，首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗——“特瑞普利單抗注射液”，同樣是有條件批準(zhǔn)上市。

“九期一”的獲批，被作為上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度（MAH），推動(dòng)創(chuàng)新研發(fā)成果快速上市的一個(gè)典型案例。

2019年中國(guó)全面推進(jìn)的MAH制度，是國(guó)際較為通行的藥品上市、審批制度。MAH核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)，或科研人員成為獨(dú)立的藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者），有權(quán)自行或委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并對(duì)生產(chǎn)、銷售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。

微博“上海發(fā)布”顯示，整個(gè)審評(píng)流程過程實(shí)現(xiàn)了提前介入，滾動(dòng)提交，隨到隨審，并聯(lián)審批和同步核查，大大縮短了審批時(shí)間，在不到一年的時(shí)間里完成了從受理到審批的全過程。

上述綠谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴《財(cái)經(jīng)》記者，“九期一”的研發(fā)得到了國(guó)家“863計(jì)劃”、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家“973計(jì)劃”、“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（A類）、上海市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助，同時(shí)獲得國(guó)家藥監(jiān)局新藥優(yōu)先評(píng)審資格。

阿爾茨海默病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，根據(jù)《2018年世界阿爾茨海默病報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，整個(gè)社會(huì)癡呆相關(guān)成本達(dá)1萬億美元。其中包括藥品、護(hù)工、醫(yī)療服務(wù)等直接支出，以及家人照護(hù)時(shí)損失的經(jīng)濟(jì)機(jī)會(huì)等，且給家人帶來的痛苦難以言喻。

“這個(gè)病對(duì)社會(huì)造成的潛在影響巨大，這也是社會(huì)如此關(guān)注‘九期一的原因?！鄙鲜鼍G谷制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人說。

一般來說，新藥的安全性和有效性需要通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，絕大多數(shù)的新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)，必須基于Ⅲ期確證性臨床研究的臨床終點(diǎn)結(jié)果。

臨床研究促進(jìn)公益基金秘書長(zhǎng)李樹婷告訴《財(cái)經(jīng)》記者，如果上市后的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果不符合要求，是可以被撤銷的;如果Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果滿意，那時(shí)候的批準(zhǔn)叫做完全批準(zhǔn)。

對(duì)于一些治療嚴(yán)重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥物，為了加快新藥上市速度，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)會(huì)基于Ⅱ期關(guān)鍵臨床研究中的替代指標(biāo)暫時(shí)批準(zhǔn)藥品上市，以滿足臨床的需求。但這種批準(zhǔn)是有條件的，即需要企業(yè)在藥品上市后繼續(xù)完成確證性臨床研究，證實(shí)藥品的效用后，申請(qǐng)獲得完全批準(zhǔn)。

作為一條加速新藥上市的快速通道，“有條件批準(zhǔn)”并非中國(guó)首創(chuàng)，很大部分借鑒了FDA在1992年設(shè)立的“加速審批”（Accelerated Approval）制度，即針對(duì)嚴(yán)重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代終點(diǎn)或中間終點(diǎn)來加速藥物的批準(zhǔn)。

按照2017年底原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》，目前中國(guó)支持臨床急需藥品和罕見病藥物的有條件批準(zhǔn)，目的是縮短臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，提早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的急需病人。

如果藥品的臨床獲益未能得到證實(shí)，藥品不夠安全有效，藥物獲批后的試驗(yàn)沒有盡責(zé)開展，或者新藥申請(qǐng)人傳播了藥品的虛假或誤導(dǎo)性宣傳資料，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)是可以撤銷“有條件上市許可”的。

阿爾茨海默病這一類藥物的審評(píng)審批，是否真的需要進(jìn)入“快車道”，業(yè)內(nèi)意見不一。

科普作家、生物化學(xué)博士方舟子撰文稱，阿爾茨海默病發(fā)展緩慢，一種試圖治療它的藥物是否對(duì)其有效，需要長(zhǎng)期服用、觀察才能確定。國(guó)際上做阿爾茨海默病新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常要讓試驗(yàn)對(duì)象服藥長(zhǎng)達(dá)四五年，而“九期一”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)只做了36周就認(rèn)定有效，認(rèn)為其使用的判定認(rèn)知功能改善的方法恐有主觀之嫌。

這一說法遭到肖世富的反駁。他告訴《財(cái)經(jīng)》記者，這一藥物在Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，3個(gè)月已看到療效，從療效的走勢(shì)看，在6個(gè)月的時(shí)候療效還在上升，似乎療效還未充分發(fā)揮出來;到了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，他們?cè)O(shè)計(jì)了全球首個(gè)長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月的純安慰劑對(duì)照研究。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外治療阿爾茨海默病對(duì)癥治療的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，一般Ⅱ期研究觀察3個(gè)月即滿足要求，Ⅲ期研究觀察6個(gè)月即可。

目前國(guó)際上已上市或在研的阿爾茨海默病藥物，有一年、一年半或更久的臨床試驗(yàn)。比如羅氏的Gantenerumab，是一種β淀粉樣蛋白單抗藥物，也是針對(duì)輕度至中度阿爾茨海默病患者，招募750名受試者，主要療效評(píng)估將在104周雙盲期結(jié)束時(shí)進(jìn)行。

肖世富說，目前國(guó)際上已上市藥物的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究，都是觀察6個(gè)月的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，沒有超過9個(gè)月的。近年來進(jìn)行的希望能延緩或阻止病情進(jìn)展的藥物臨床試驗(yàn)，雖然也是安慰劑對(duì)照研究，但是是在基礎(chǔ)治療之上進(jìn)行的，否則無法通過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

由于阿爾茨海默病是一種退行性的疾病，呈現(xiàn)不可逆性病程，部分入組患者若長(zhǎng)期服用安慰劑，有悖倫理。張振馨分析，安慰劑組服用的“藥物”沒有相關(guān)藥理作用，GV-971Ⅲ期臨床試驗(yàn)36周的設(shè)計(jì)已經(jīng)是在倫理允許的情況下，最大限度地了解藥物效用的方案。

再等等

是否讓患有阿爾茨海默病的丈夫吃這款剛獲批的新藥，王靖還在猶豫，“不會(huì)著急服用，先看看其他人的效果再判斷”。病友群里的家屬態(tài)度不一。有人說，只要一出來會(huì)馬上買，不管怎么樣要試一試。還有人回復(fù)，再等等。

“買飯的路上會(huì)忘記買飯，做飯時(shí)重復(fù)放鹽?！边@是阿爾茨海默病患者典型的生活狀態(tài)。

十年前，王靖發(fā)現(xiàn)丈夫劉洋出門后，忘了要做的事。正趕上單位選拔，需要記憶大段的文字材料，丈夫整夜整夜地挑燈背誦，第二天又忘了。此時(shí)，劉洋不到50歲，沒人會(huì)想到“記憶力不太好”是什么要緊的疾病。

阿爾茨海默病早期病變表現(xiàn)為輕度認(rèn)知損害，也就是說，記憶減退的程度比相同年齡的人更加嚴(yán)重。

認(rèn)知功能障礙時(shí)期，患者仍然保留使用工具的能力，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)秘書長(zhǎng)、北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安告訴《財(cái)經(jīng)》記者，這個(gè)時(shí)期，患者的日常生活和工作基本不受影響。如果學(xué)習(xí)一些新的技術(shù)或知識(shí)，會(huì)存在較大的難度。

不久，劉洋開始出現(xiàn)幻覺?！翱傉f朋友給他打電話了，有什么急事，其實(shí)根本沒人來電話?！蓖蹙富貞洝Ｈメt(yī)院做檢查后，確診劉洋已進(jìn)入阿爾茨海默病中期。這是王靖第一次聽到這個(gè)疾病名稱，一周后，她才能勉強(qiáng)完整說出這個(gè)詞。

“每3秒鐘，全球就多一位阿爾茨海默病患者”。這是國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）給出的數(shù)據(jù)。可有三分之二的人認(rèn)為癡呆癥是衰老的正?，F(xiàn)象，四分之一的人認(rèn)為在預(yù)防老年癡呆癥方面沒有什么能做的。

中國(guó)是世界上患者人數(shù)最多的國(guó)家。阿爾茨海默病正在成為中國(guó)增長(zhǎng)最快的致死性疾病之一。

確診后，劉洋的病情持續(xù)惡化。現(xiàn)在，他時(shí)常想不起身邊人是誰，“有時(shí)，又會(huì)突然認(rèn)出我”，而長(zhǎng)久的護(hù)理拖垮了王婧，她疾病纏身。一年前，她送劉洋來到養(yǎng)老院，每天帶著家里做的飯菜來看他。有的時(shí)候丈夫會(huì)流淚，對(duì)她說：“你真好?！?/p>

但王婧不敢感動(dòng)?！皠?dòng)心不動(dòng)情，如果讓自己經(jīng)常處于情感狀態(tài)，會(huì)很累。心里受不了。我還當(dāng)他是正常人，還會(huì)繼續(xù)這么和他說下去。”她說。

李明也第一時(shí)間從病友家屬群內(nèi)得知新藥的消息。“如果新藥很貴，也不進(jìn)醫(yī)保的話，我可能不會(huì)購(gòu)買，對(duì)我們來說難以承受?！彼哪赣H正在服用鹽酸多奈哌齊片、尼莫地平等四種藥物，一個(gè)月的花費(fèi)約700元。

全球用于阿爾茨海默病治療的藥物，目前只有5款。

全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)新藥，320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物已宣告失敗。禮來、輝瑞、強(qiáng)生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，在阿爾茨海默病新藥研發(fā)中紛紛受挫。

2018年初，制藥巨頭輝瑞公司宣布，將停止研發(fā)阿爾茨海默病治療藥物，據(jù)公開報(bào)道，原因是該公司認(rèn)為這種行為徒勞，且成本昂貴。2017年，美國(guó)默克也宣布停止開發(fā)一款治療輕度到中度阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)。還有藥企Axovant Sciences，該公司治療輕度至中度阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)性藥物intepirdine，Ⅲ期臨床研究未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)。

2019年3月，美國(guó)生物技術(shù)公司百?。˙iogen）和日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）宣布，將停止兩項(xiàng)阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床試驗(yàn);事情在10月突然迎來轉(zhuǎn)機(jī)，雙方聯(lián)合宣布，在與FDA和外部專家討論之后，將計(jì)劃在2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥aducanumab的生物制劑許可上市申請(qǐng)（BLA），并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。

綠谷制藥正在推進(jìn)“九期一”國(guó)際Ⅲ期多中心的研究。目前，該藥品尚未定價(jià)，該公司負(fù)責(zé)人表示，預(yù)計(jì)年內(nèi)進(jìn)入部分醫(yī)院與藥房。

人類發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病已有一個(gè)世紀(jì)，進(jìn)展總是不盡如人意。這也是此次中國(guó)新藥消息引發(fā)廣泛關(guān)注的原因——從2003年開始，全球再無阿爾茨海默病新藥上市。人們已經(jīng)習(xí)慣了等待。

（文中王婧、劉洋、李明為化名）