宋佳芳 朱 賀 韓 晟*

惡性腫瘤是中國(guó)城市居民和農(nóng)村居民主要死亡原因之一，給家庭和社會(huì)造成沉重疾病負(fù)擔(dān)[1]。最新統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，2015年中國(guó)惡性腫瘤的年齡標(biāo)化發(fā)病率為285.83/10 萬，標(biāo)化死亡率為170.05/10 萬[2]。惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移是指某些非原發(fā)于骨組織的惡性腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至骨組織并引起骨組織病變的疾病。骨轉(zhuǎn)移易導(dǎo)致骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs）發(fā)生，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量并縮短其生存時(shí)間[3]。乳腺癌和肺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為65%～75%，而首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%～50%[4]；肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10%～15%[5]，50%肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[6]。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)給予個(gè)體化多學(xué)科綜合治療，主要治療方式包括化療、分子靶向治療或免疫治療、放療、雙膦酸鹽、手術(shù)、止痛和心理支持治療等。

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P 基團(tuán)取代焦膦酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P 基團(tuán)，可改變焦膦酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對(duì)水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學(xué)性質(zhì)及毒理作用。雙膦酸鹽類藥物在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者綜合治療中發(fā)揮重要地位，2019 版中國(guó)肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)和2017年版中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范乳腺癌指南均推薦使用，雙膦酸鹽是治療癌癥骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以預(yù)防或降低SREs 發(fā)生。伊班膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類藥物，常規(guī)劑量可緩解骨轉(zhuǎn)移引起疼痛，并降低SREs發(fā)生率[7-8]；而負(fù)荷劑量則可以進(jìn)一步提高臨床療效，快速緩解骨轉(zhuǎn)移癌痛，提高患者生命質(zhì)量[9]。臨床研究顯示，與唑來膦酸和因卡膦酸二鈉同屬于第三代雙膦酸鹽類藥物比較，伊班膦酸鈉起效更快，鎮(zhèn)痛有效率更高，可顯著降低SREs 發(fā)生率[10-11]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)旨在評(píng)估藥物治療方案與對(duì)比方案的投入和產(chǎn)出，并進(jìn)行兩方平衡，最終優(yōu)選出具有性價(jià)比的治療方案，以提高醫(yī)藥資源配置效率。目前國(guó)內(nèi)外尚未有比較負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉和常規(guī)劑量唑來膦酸/常規(guī)劑量因卡膦酸二鈉的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，本研究旨在評(píng)價(jià)負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的成本-效用，為臨床實(shí)踐、政府決策提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究目標(biāo)人群為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，與臨床研究納入人群一致?；颊咧饕卣鳛橛跋駥W(xué)檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者，中位年齡60 歲，疼痛強(qiáng)度為中重度，體能狀態(tài)評(píng)分約80 分。本研究從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度出發(fā)，采用回顧性研究設(shè)計(jì)，主要基于一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的國(guó)內(nèi)臨床研究[10]，以及相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，構(gòu)建馬爾可夫（Markov）模型，對(duì)負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉和常規(guī)劑量唑來膦酸/常規(guī)劑量因卡膦酸二鈉的成本和產(chǎn)出進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 干預(yù)方案

本研究的干預(yù)方案依據(jù)臨床研究分為伊班膦酸鈉組、唑來膦酸組和因卡膦酸二鈉組。伊班膦酸鈉組：伊班膦酸鈉注射液6 mg 溶于0. 9%氯化鈉溶液100 ml 中，滴注時(shí)間＞15 min，首月采用負(fù)荷劑量，1 d/次，連用3 次，隨后周期采用常規(guī)劑量，即1 次/ 4 周。唑來膦酸組：唑來膦酸注射液4 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜脈滴注＞15 min，1 次/4 周。因卡膦酸二鈉組：注射用因卡膦酸二鈉10 mg（65 歲以下）或5 mg（65 歲以上），加入0.9%氯化鈉注射液100 ml 中靜脈滴注2～4 h，1 次/4 周。治療過程中繼續(xù)原有的鎮(zhèn)痛藥物治療及放化療。

1.3 模型分析

本研究采用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型是目前廣泛應(yīng)用的Markov 模型，建模思路是基于臨床指南以及專家意見，深入分析骨轉(zhuǎn)移在疾病進(jìn)展過程中的各種情形，最后歸納出了6 種相互獨(dú)立的疾病狀態(tài)，具體如下。OM w/o SRE：是指惡性腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，疾病狀態(tài)穩(wěn)定，未發(fā)生任何SREs；SRE w/ BMPC：發(fā)生SREs 且癌痛得到有效控制；SRE w/o BMPC：發(fā)生SREs 且癌痛未能有效控制；PE1：患者發(fā)生SREs且癌痛得到有效控制之后的狀態(tài)；PE2：患者發(fā)生SREs 且癌痛未得到有效控制之后的狀態(tài)；Dead：患者發(fā)生死亡事件。模型假設(shè)所有患者均從骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)出發(fā)，在一定時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生SREs，部分患者的骨痛得到有效控制，之后進(jìn)入發(fā)生SREs 后的狀態(tài)；模型假設(shè)僅考慮骨轉(zhuǎn)移和發(fā)生SREs 后狀態(tài)向死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的Markov 模型氣泡圖見圖1。

1.4 數(shù)據(jù)來源

圖1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的Markov 模型氣泡圖

1.4.1 成本參數(shù)本研究?jī)H測(cè)算直接醫(yī)療成本，主要包括雙膦酸鹽藥物成本、鎮(zhèn)痛藥物成本和SREs 醫(yī)療成本。針對(duì)雙膦酸鹽藥物成本的測(cè)算，研究選取了市場(chǎng)上份額占比最大的伊班膦酸鈉和市場(chǎng)份額較大的唑來膦酸生產(chǎn)廠商：伊班膦酸鈉生產(chǎn)商為成都苑東生物制藥股份有限公司；唑來膦酸廠商為瑞士諾華制藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；因卡膦酸二鈉生產(chǎn)廠商僅有一家，為資福藥業(yè)有限公司。然后對(duì)其價(jià)格和市場(chǎng)份額進(jìn)行加權(quán)計(jì)算通用名藥品單價(jià)， 價(jià)格數(shù)據(jù)來源于藥品主流規(guī)格的中標(biāo)價(jià)格數(shù)據(jù)，市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)來源于企業(yè)調(diào)研；根據(jù)臨床研究和臨床指南的推薦用量[11]，計(jì)算藥品治療4 周費(fèi)用；根據(jù)臨床指南推薦，雙膦酸鹽類藥物屬于治療骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)用藥，因此位于模型非死亡狀態(tài)患者均須計(jì)算。針對(duì)鎮(zhèn)痛藥物成本，患者在使用雙膦酸鹽類藥物基礎(chǔ)上，如果發(fā)生癌痛事件未能有效鎮(zhèn)痛，則將使用更多的鎮(zhèn)痛藥物，鎮(zhèn)痛藥物劑量和價(jià)格來源于公開資料。本研究?jī)H考慮病理性骨折、脊髓壓迫和骨轉(zhuǎn)移放療這3 類SREs，發(fā)生比例和次均費(fèi)用來源于公開發(fā)表文獻(xiàn)[12]。見表1。

1.4.2 轉(zhuǎn)移概率參數(shù)模型中使用的所有轉(zhuǎn)移概率參數(shù)均來自于公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料。采用發(fā)生率和轉(zhuǎn)移概率的轉(zhuǎn)換公式將臨床研究中匯報(bào)的發(fā)生率轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)移概率，轉(zhuǎn)換公式P=1－exp(-rt)，t為時(shí)間間隔，r為事件發(fā)生率，P為該時(shí)間間隔內(nèi)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移概率。發(fā)生SREs 的概率通過彭雨等[11]的臨床研究進(jìn)行估計(jì)，該研究結(jié)果顯示伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療陣痛有效率和SREs 發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)和SREs 發(fā)生后狀態(tài)向死亡的轉(zhuǎn)移概率通過劉東輝等[13]進(jìn)行的是否發(fā)生SREs 患者的生存分析研究進(jìn)行估計(jì)。針對(duì)因卡膦酸二鈉的臨床研究極其匱乏，僅有一篇研究比較因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉的鎮(zhèn)痛療效[14]，基于相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)并采用間接比較的調(diào)整方法獲取伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的療效數(shù)據(jù)。見表1。

1.4.3 效用參數(shù)健康效用值是計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year, QALY）時(shí)所用的生命質(zhì)量調(diào)整權(quán)重，通常為0～1 的數(shù)值。由于缺乏國(guó)內(nèi)對(duì)應(yīng)疾病的健康效用研究，故采用國(guó)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[11]數(shù)據(jù)進(jìn)行近似估計(jì)。受限于數(shù)據(jù)可獲得性，研究假設(shè)SRE w/o BMPC 狀態(tài)的效用值比SRE w/ BMPC 低10%，并假設(shè)這兩種事件后的狀態(tài)健康效用值相同。見表1。

1.4.4 支付意愿閾值在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中，評(píng)價(jià)增量成本-效用比（incremental cost utiliy ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一個(gè)閾值λ，即如果ICUR小于λ，則采用研究組的方案是可取的，反之不可取。中國(guó)目前還沒有關(guān)于QALY 價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)WHO 關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見，ICUR 小于3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時(shí)，增加的成本值得[15]。因而本研究采用2018年全國(guó)3 倍人均GDP 作為ICUR 的閾值λ。本研究采用QALY 作為產(chǎn)出指標(biāo)。國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，2018年全年GDP 為900 309 億元，2018年末中國(guó)大陸總?cè)丝冢ò?1 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市人數(shù)和中國(guó)人民解放軍現(xiàn)役軍人，不包括中國(guó)香港、中國(guó)澳門特別行政區(qū)和中國(guó)臺(tái)灣以及海外華僑人數(shù)）139 538 萬人[16]，因而估算2018年人均GDP 為64 521 元，因而本研究λ 為64 521×3=193 562/QALY 元。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對(duì)結(jié)果穩(wěn)健性進(jìn)行分析。單因素敏感性僅將單一參數(shù)在可能區(qū)間內(nèi)進(jìn)行變動(dòng)，評(píng)估其對(duì)于最終結(jié)果的影響；概率敏感性分析采用蒙特卡羅模擬方法，對(duì)模型重要參數(shù)進(jìn)行同時(shí)變動(dòng)，以評(píng)估綜合性影響。

2 結(jié)果

2.1 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉成本-效用比較

負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉組與常規(guī)劑量唑來膦酸組比較人均成本更高，與常規(guī)劑量因卡膦酸二鈉組比較人均成本較低，產(chǎn)出更高，增量成本-效用比均明顯小于支付意愿λ。所以，伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較增加的成本處于可接受的范圍，而伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較成本更低，產(chǎn)出更高，具有絕對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。見表2。

2.2 單因素敏感性分析

在單因素敏感性分析中，一次分析僅改變一個(gè)關(guān)鍵變量值，然后考察分析結(jié)果的變化情況。進(jìn)行單因素敏感性分析的假設(shè)前提條件時(shí)所考察變量的變化獨(dú)立于其他變量。本研究假設(shè)圖中所示變量相互獨(dú)立，假設(shè)所有變量的變化區(qū)間為其可能變動(dòng)的范圍值。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，OM 狀態(tài)的健康效用值是影響最大的變量，在參數(shù)變動(dòng)的范圍內(nèi)ICUR 始終小于支付意愿λ，表明基線分析結(jié)果穩(wěn)健。見圖2 和圖3。

表1 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉比較的成本-效用分析模型輸入?yún)?shù)

表2 伊班膦酸鈉與唑來膦酸/因卡膦酸二鈉成本-效用比較

2.3 概率敏感性分析

當(dāng)模型中存在多個(gè)可變動(dòng)參數(shù)時(shí)，每個(gè)參數(shù)的分布不盡相同且參數(shù)之間的變動(dòng)關(guān)系比較復(fù)雜，用單因素或多因素分析很難處理。概率敏感性分析的優(yōu)勢(shì)便可以體現(xiàn)出來：1）可以同時(shí)考慮多個(gè)不確定性因素的變化對(duì)于結(jié)果的影響；2）幫助決策者方便地做出在單位健康產(chǎn)出的不同支付意愿閾值下的最優(yōu)決策。研究基于蒙特卡羅模擬方法，對(duì)模型進(jìn)行了1 000 次模擬，每一次模擬均可得到對(duì)應(yīng)的增量成本和增量效用數(shù)值，再結(jié)合支付意愿分析治療方案具有成本-效用的概率。從伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的散點(diǎn)圖和成本-效用可接受曲線可以看出，當(dāng)λ為193 562 元/QALY 時(shí)，伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較具有成本-效用的概率為97.5%，伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉的比較概率為99.2%；成本-效用可接受曲線顯示，當(dāng)支付意愿λ＞40 000 元/QALY 或λ＞0 元/ QALY 時(shí)，伊班膦酸鈉與唑來膦酸或因卡膦酸二鈉比較具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的概率大于 50%。見圖 4～7。

圖2 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的單因素敏感性分析 暴風(fēng)圖

圖3 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的單因素敏感性 分析暴風(fēng)圖

圖4 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的成本-效用分析散點(diǎn)圖

圖5 伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的成本-效用可接受曲線

圖6 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的成本-效用分析 散點(diǎn)圖

圖7 伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較的成本-效用 可接受曲線

3 討論

本研究從衛(wèi)生保健體系角度，基于負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉和常規(guī)劑量唑來膦酸、常規(guī)劑量因卡膦酸二鈉的國(guó)內(nèi)臨床研究以及專家意見，構(gòu)建了長(zhǎng)期Markov 決策模型，對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)程進(jìn)行了模擬，并評(píng)價(jià)了兩組的治療成本和健康產(chǎn)出?；€分析結(jié)果顯示，負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較的ICUR 小于中國(guó)1 倍人均GDP，明顯小于支付意愿λ，因而其增加的成本可以接受，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉比較成本更低產(chǎn)出更高，具有絕對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果表明基線研究結(jié)果具有穩(wěn)健性。

伊班膦酸鈉是目前最新一代安全、高效、低毒的雙膦酸鹽類藥物，主要通過有效抑制骨轉(zhuǎn)移所致的溶骨吸收來緩解骨痛，還能抑制疼痛介質(zhì)如前列腺素合成，其負(fù)荷劑量的療效優(yōu)于常規(guī)劑量而受到重視[21-22]。研究顯示，負(fù)荷劑量伊班膦酸鈉與唑來膦酸比較起效更快，鎮(zhèn)痛有效率更高，SREs 累計(jì)發(fā)生率更低，使用嗎啡類藥物量更少，患者生命質(zhì)量更高[11]。

經(jīng)過檢索前期文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)已有伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的研究[23-25]，但這些研究具有以下局限性：1）研究時(shí)間較短，無法充分體現(xiàn)治療手段之間的臨床差異；2）采用的方法為成本-效果分析，決策基于客觀的有效率等效果指標(biāo)，目前在國(guó)內(nèi)尚未形成針對(duì)這些指標(biāo)的合理支付意愿閾值。本研究是首次使用Markov 模型對(duì)伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，研究時(shí)限采用了患者終身，產(chǎn)出指標(biāo)選擇為QALY，因而在一定程度上填補(bǔ)了研究空白。

受制于數(shù)據(jù)和方法不足，本研究也具有諸多局限性：伊班膦酸鈉和唑來膦酸的轉(zhuǎn)移概率均基于干預(yù)時(shí)間較短的臨床研究估計(jì)，而非長(zhǎng)隨訪的臨床研究；伊班膦酸鈉與因卡膦酸二鈉并沒有頭對(duì)頭的臨床研究，因而對(duì)應(yīng)的療效數(shù)據(jù)僅能通過間接比較的方法獲取，間接比較采用的臨床研究之間可能因?yàn)檠芯咳巳骸㈦S訪時(shí)間、結(jié)果指標(biāo)等方面不同而造成一定異質(zhì)性；效用指標(biāo)對(duì)于成本-效用分析至關(guān)重要，不同國(guó)家的人群對(duì)于相同健康狀態(tài)的偏好可能會(huì)有一定差異，本研究采用的效用數(shù)據(jù)來源并非中國(guó)，因而會(huì)給研究結(jié)果帶來一定偏移；本研究采用的方法為固定轉(zhuǎn)移概率的Markov 模型，并未使用目前國(guó)際上新興的較為常用的分區(qū)生存模型。當(dāng)然，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)研究過程，本研究的不足也可為后續(xù)研究提供借鑒，以便為衛(wèi)生決策提供更好的決策依據(jù)。