田水水，許永生，高玉嶺，劉海峰，劉釗，雷軍強(qiáng)*

原發(fā)性肝癌是目前全球第六位常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，其發(fā)病率高、預(yù)后差[1-2]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是原發(fā)性肝癌的兩種病理類型，二者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大[3]，對(duì)其二者的鑒別診斷有重要的臨床意義。常規(guī)在單一層面繪制感興趣區(qū)得到的ADC平均值，容易低估腫瘤的異質(zhì)性，且感興趣區(qū)的選擇存在主觀性，容易產(chǎn)生抽樣誤差[4]。ADC直方圖綜合整個(gè)腫瘤的所有體素，可獲得顯示ADC分布特征的曲線和描述腫瘤擴(kuò)散異質(zhì)性特征的定量參數(shù)，有研究已經(jīng)證明其有助于腫瘤的診斷、生物侵襲性的評(píng)價(jià)及治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)[4-8]。本研究旨在探討ADC直方圖參數(shù)鑒別HCC與ICC的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析本院2013年6月至2019年1月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)術(shù)后或穿刺病理(在MRI檢查后)證實(shí)為HCC、ICC；(2)術(shù)前接受肝臟MRI常規(guī)掃描、Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)及DWI檢查；(3)檢查前未接受過放療或化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型肝癌；(2)圖像質(zhì)量不佳，不能用于分析和評(píng)價(jià)。最終125例患者納入研究，男79例，女46例；年齡35～79歲，平均(56±9)歲，直徑約0.6～12.3 cm，中位直徑約4.37 cm。HCC 84例；ICC 41例。

1.2 MRI檢查方法

采用Siemens Skyra 3.0 T掃描儀，表面陣相控陣線圈?；颊呷⊙雠P位，頭先進(jìn)。掃描范圍從膈頂至肝下緣，掃描前禁飲食6 h并訓(xùn)練患者呼吸。掃描序列及參數(shù)如下：三維容積內(nèi)插屏氣(3D VIBE) T1WI：TR 4.15 ms，TE 2.01 ms，F(xiàn)OV 400 mm×325 mm，矩陣288×216，反轉(zhuǎn)角9°，層厚3 mm；快速自旋回波(TSE) T2WI：TR 3960 ms，TE 96 ms，F(xiàn)OV 350 mm×284 mm，矩陣320×320，反轉(zhuǎn)角160°，層厚6 mm；平面回波DWI：TR 5000 ms，TE 55 ms，b=0、800 s/mm2；FOV 430 mm×300 mm，矩陣160×128，反轉(zhuǎn)角90°，層厚6 mm。Gd-EOB-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描：經(jīng)外周靜脈團(tuán)注入Gd-EOB-DTPA，劑量按0.1 ml/kg體重，流速1.5 ml/s，后以相同流速注入20 ml生理鹽水沖洗。分別在對(duì)比劑注入后15～20 s (動(dòng)脈期)、60～70 s (門靜脈期)、3 min (平衡期)、20 min行3D VIBE掃描，掃描參數(shù)同T1WI。

1.3 圖像分析

由2 名從事腹部影像診斷的醫(yī)師將圖像導(dǎo)入Firevoxel (Firevoxel 289E；Center for Advanced Imaging Innovation and Research，New York University School of Medicine，New York，NY)進(jìn)行分析。參考T2WI病灶位置，在每層DWI圖像(b=0 s/mm2)上手動(dòng)描繪感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，包括囊變壞死、出血。通過單指數(shù)模型計(jì)算獲得腫瘤每個(gè)體素ADC值、ADC直方圖，再將每個(gè)腫塊ADC直方圖轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的ADC值頻數(shù)分布表后導(dǎo)入SPSS進(jìn)行分析，得出腫瘤參數(shù)ADC最小值(ADC_min)、ADC第5百分位數(shù)(ADC_5th)、ADC第25百分位數(shù)(ADC_25th)、ADC第75百分位數(shù)(ADC_75th)、ADC第95百分位數(shù)(ADC_95th)、ADC最大值(ADC_max)、ADC平均值(ADC_mean)、ADC中位值(ADC_median)、偏度及峰度值。最終取2名醫(yī)師的平均值進(jìn)行分析。

另由2名5年以上資歷的腹部影像診斷醫(yī)師獨(dú)立分析圖像，對(duì)于有爭(zhēng)議的進(jìn)行討論達(dá)成共識(shí)，最終與病理結(jié)果對(duì)照。A組應(yīng)用MRI平掃+Gd-EOB-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)評(píng)價(jià)，B組應(yīng)用具有最大診斷效能的ADC直方圖參數(shù)。診斷HCC的標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈期均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門脈期和(或)延遲期強(qiáng)化減弱，符合“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式[3，9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient)評(píng)估2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性。利用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)作正態(tài)性分析，正態(tài)分布的資料以±s表示，偏態(tài)分布的資料以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示。正態(tài)分布資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，偏態(tài)分布資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較。采用ROC曲線下面積(area under curve，AUC)評(píng)價(jià)ADC直方圖對(duì)HCC與ICC鑒別診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別計(jì)算A、B組診斷病變的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率，并用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)于2名醫(yī)師測(cè)量的一致性

2名醫(yī)師測(cè)量ADC_min (0.963)、ADC_5th (0.989)、ADC_25th (0.983)、ADC_75th (0.989)、ADC_95th (0.992)、ADC_max (0.986)、ADC_mean (0.993)、ADC_median (0.991)、偏度(0.975)及峰度值(0.963)的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均大于0.95，可重復(fù)性較高。

2.2 ADC直方圖

HCC和ICC的DWI圖、DWI偽彩圖和病理表現(xiàn)(圖1，2)。HCC及ICC均以正偏態(tài)為主。ICC的ADC_75th、ADC_95th、ADC_max、ADC_mean、ADC_median均高于HCC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，HCC的ADC_min高于ICC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；二者的ADC_5th、ADC_25th、偏度值與峰度值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 HCC和ICC患者的ADC直方圖參數(shù)比較Tab. 1 Comparison of the ADC parameters of HCC and ICC

2.3 ADC直方圖參數(shù)的診斷效能

ADC_max鑒別ICC及HCC的效能最高，AUC為0.901，以2.65×10-3mm2/s 為截?cái)嘀?，敏感度及特異度分別為82.6%和86.9%(表2)。

表2 ADC直方圖參數(shù)鑒別診斷HCC和ICC的效能Tab. 2 Diagnostic performance of the ADC values for discriminating HCC and ICC

表3 兩種不同診斷模式診斷病灶的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率Tab. 3 The sensitivity, specificity and accuracy of two different diagnostic modes in the diagnosis of lesions

圖1 男，50歲。A：軸位DWI (b=0 mm2/s)示肝右葉病灶呈高信號(hào)；B：相應(yīng)層面的DWI偽彩圖(b=0 mm2/s)；C：ADC直方圖，ADC_max值為2.38×10-3 mm2/s；D：術(shù)后病理圖片(HE ×100)示高分化肝癌 圖2 男，54歲。A：軸面DWI示肝左葉片狀不均勻高信號(hào)；B：相應(yīng)層面的DWI偽彩圖(b=0 mm2/s)；C：ADC直方圖，ADC_max值為5.88×10-3 mm2/s；D：術(shù)后病理圖(HE ×100)示肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌Fig. 1 50-year-old man. A: Axial DWI images shows a hyper intense lesion in the right lobe of liver. B: The corresponding pseudo-color image of DWI. C: The ADC histogram, ADC_max=2.38×10-3 mm2/s. D: Histopathological investigation after resection shows a well-differentiated adenocarcinoma (HE ×100). Fig. 2 54-yearold man affected by ICC confirmed by pathology. A: Axial DWI images shows a heterogeneous high signal lesion in the left lobe of liver. B: The corresponding pseudo-color image of DWI. C: The ADC histogram, ADC_max=5.88×10-3 mm2/s. D: Histopathological investigation after resection shows an ICC (HE ×100).

2.4 常規(guī)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)與ADC_max診斷的比較

在常規(guī)平掃及增強(qiáng)組，84例HCC中有13例未表現(xiàn)出典型的動(dòng)脈期強(qiáng)化，呈低信號(hào)或等信號(hào)，5例沒有出現(xiàn)明顯對(duì)比劑的廓清；41例膽管細(xì)胞癌中，12例病灶未出現(xiàn)動(dòng)脈期的邊緣環(huán)樣強(qiáng)化及門脈延遲期逐漸向內(nèi)填充的強(qiáng)化模式，漏診1例。A組與B組敏感度、特異度及準(zhǔn)確率比較見表3。

3 討論

HCC及ICC因其相似的影像學(xué)特征，依靠常規(guī)的成像方法難以進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別，尤其是發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)之上的肝癌[10]，磁共振DWI技術(shù)屬于無創(chuàng)磁共振功能成像技術(shù)，反映組織中水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，包括血管內(nèi)、細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)的水分子[9，11]，ADC可以定量描述水分子的擴(kuò)散[10]，Blazic等[12]發(fā)現(xiàn)腫瘤的ADC值高度依賴于ROI的放置方法，ROI的數(shù)目、大小、位置變化會(huì)對(duì)ADC值產(chǎn)生重大影響，全腫瘤容積(whole tumor volume，WTV)測(cè)量ADC值能覆蓋更多的腫瘤組織，對(duì)腫瘤生物學(xué)特征進(jìn)行準(zhǔn)確、客觀的評(píng)估，不僅避免了抽樣誤差且具有較高的重復(fù)性?；谡麄€(gè)腫瘤體積的直方圖分析可以計(jì)算出所有體素ADC值，更客觀地分析整個(gè)腫瘤的異質(zhì)性，可重復(fù)性強(qiáng)[13-14]。

3.1 ADC直方圖參數(shù)對(duì)于HCC與ICC鑒別診斷的價(jià)值

首先，本研究結(jié)果顯示，ICC的ADC_75th、ADC_95th、ADC_max、ADC_mean、ADC_median高于HCC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，ADC_max的診斷效能(AUC=0.901)最高，以2.65×10-3mm2/s為截?cái)嘀担舾卸忍禺惗确謩e為82.6%和86.9%。原因可能為：組織學(xué)上，HCC較ICC腫瘤細(xì)胞密度高，細(xì)胞外間隙減小，水分子擴(kuò)散受限，導(dǎo)致ADC值減低。而且，ICC大部分由腫瘤細(xì)胞、擴(kuò)張膽管、纖維及壞死組織組成，增生活躍的異型細(xì)胞多位于病灶周邊，而纖維、壞死組織多位于中央；外周腫瘤細(xì)胞體積較小，可排列成不規(guī)則腺管樣，這也進(jìn)一步促進(jìn)了水分子的擴(kuò)散，并導(dǎo)致ADC值的增加。我們發(fā)現(xiàn)HCC與ICC二者的病理差異主要趨向于高百分比ADC值，可能原因是ICC包含部分囊變、壞死成分或擴(kuò)張膽管，導(dǎo)致其有較高的ADC值，使得二者可以區(qū)分。雖然大多數(shù)研究的分析都排除了腫瘤內(nèi)的宏觀囊變或壞死區(qū)域，但我們的研究表明，其可能有助于區(qū)分HCC和ICC。ICC易侵犯臨近膽管并沿管壁浸潤性生長，形成癌栓，引起的膽管多明顯擴(kuò)張，且擴(kuò)張膽管多位于病灶內(nèi)。而HCC所致的膽管擴(kuò)張較ICC少見，原因也多以受壓為主，程度多較ICC輕。本研究ADC_mean的診斷效能(AUC=0.705)低于Wei等[10](AUC=0.792)和謝玉海等[15](AUC=0.783)的研究結(jié)果，這也許和后兩項(xiàng)研究測(cè)得的參數(shù)為感興趣區(qū)平均ADC值，并非全腫瘤體積有關(guān)。

其次，有研究認(rèn)為低百分比ADC值代表細(xì)胞密度高，對(duì)疾病的診斷有較高價(jià)值[4]，本研究中，HCC與ICC ADC_min值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HCC高于ICC，有可能與腫瘤分化程度不同有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為可能與病灶邊緣噪聲大、偽影較重有關(guān)。

3.2 ADC直方圖參數(shù)與特異性增強(qiáng)鑒別診斷的比較

MRI增強(qiáng)已廣泛應(yīng)用于臨床HCC與ICC的診斷，典型的HCC表現(xiàn)為動(dòng)脈期的明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期對(duì)比劑的廓清；ICC主要表現(xiàn)為初始邊緣環(huán)樣輕度強(qiáng)化，并逐步向內(nèi)填充[3，16]，但部分病變可能存在慢性肝病、肝硬化或因病灶較小，強(qiáng)化方式會(huì)有重疊或較大變異，對(duì)臨床診斷挑戰(zhàn)大。Choi等[17]根據(jù)常規(guī)廓清，診斷HCC的敏感度及特異度分別為76.6%，94.9%，本組病例中GD-EOB-DTPA增強(qiáng)組對(duì)診斷HCC的特異度(68.3%)低于Choi等[17]的結(jié)果。經(jīng)比較兩種不同診斷模式發(fā)現(xiàn)ADC_max診斷HCC的特異度(86.9%)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.3 本研究的局限性

第一，研究為回顧性，容易造成樣本選擇偏倚；第二，管壁浸潤型的ICC的邊緣較模糊，難以準(zhǔn)確鑒定，部分病灶可能超過了感興趣區(qū)的邊緣，可能造成ADC信息的丟失；第三：只選擇了兩個(gè)b值分析，不能排除灌注影響。

綜上所述，基于整個(gè)腫瘤體積的ADC的直方圖分析可以作為區(qū)分HCC及ICC一種有用的客觀診斷工具，且具有較高的重復(fù)性，其中ADC_max的診斷效能最高。

利益沖突：無。