李燕，司海娜，田玉玲，王效春

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人常見的退行性疾病，發(fā)病機制不明，呈慢性進行性病程，早期臨床表現(xiàn)多為陰性，現(xiàn)認為早期診斷及治療是延緩疾病進展的關(guān)鍵措施[1]。因此，選擇適當(dāng)?shù)臋z查手段進行PD的早期診斷，具有重要臨床意義。近年來，磁共振技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于PD的診斷與鑒別診斷，但對于PD早期診斷仍留有疑問。擴散峰度成像 (diffusion kurtosis imaging，DKI)可以量化腦組織中水分子的非高斯擴散，敏感地檢測和區(qū)分腦組織的病理學(xué)改變[2]，為監(jiān)測PD早期的病理改變提供技術(shù)支持。本研究應(yīng)用DKI技術(shù)測量PD早期患者和健康對照者雙側(cè)黑質(zhì)、尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦的DKI參數(shù)值，并與病程、臨床評分進行相關(guān)性分析，旨在探討DKI在PD早期診斷的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

將2017年9月至2018年9月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的30例PD患者根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度將其分為早期和中晚期[3]。排除神經(jīng)或精神疾病、圖像質(zhì)量差或其它器質(zhì)性病變者，21例PD早期患者納入本研究，行常規(guī)顱腦磁共振及DKI掃描(均停藥12 h以上)，其中男10例、女11例；年齡45～76歲，平均年齡(64.33±8.94)歲；病程1～8年，平均(3.58±1.85)年；所有患者對左旋多巴治療敏感。記錄所有PD早期患者的臨床資料：Hoeh-Yahr (H-Y)分級：1.0級3例，1.5級2例，2.0級9例，2.5級4例；21例患者全部為右利手，其中8例左側(cè)肢體先發(fā)病，13例右側(cè)肢體先發(fā)病；帕金森病統(tǒng)一評定量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)第三部分(UPDRS-Ⅲ)評分為(27.76±2.35)分；采用簡易智力狀況檢查量表(minimental state examination，MMSE)及蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評價PD早期患者的認知功能。同期選取20例性別、年齡與PD組相匹配的健康志愿者作為對照(healthy controls，HC)組。健康志愿者的選取標(biāo)準(zhǔn)包括：既往體健，一般檢查及神經(jīng)功能檢查無異常；腦磁共振解剖信號正常，或者輕度異常者(T2 FLAIR有輕度白質(zhì)疏松改變)。本研究已獲得山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 圖像采集

使用Siemens 3.0 T Skyra磁共振成像儀，采用頭顱表面線圈作為發(fā)射和接收線圈。DKI采用平面回波(echo planar imaging，EPI)序列，掃描參數(shù)：TR 4000 ms，TE 116 ms，層厚4 mm，層間距1.2 mm，層數(shù)28，矩陣192×192，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，分辨率192，b值為0、1000、2000 s/mm2，擴散方向30，掃描時間4 min 51 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

DKI圖像后處理：將原始DKI圖像由DICOM格式由micron軟件(http://www.Mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/)中的dcm2niigui.exe程序轉(zhuǎn)換為NIFITI格式，然后進行頭動、渦流校正及高斯平滑降噪等預(yù)處理，再導(dǎo)入擴散峰度測量器(diffusion kurtosis estimator，DKE)軟件進行處理[4]，得到各向異性系數(shù)(fractional anisotraph，F(xiàn)A)圖、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)圖、平均峰度(mean kurtosis，MK) 圖。在2名高年資磁共振醫(yī)師指導(dǎo)下，利用micron軟件分別在所獲得的圖像上，與常規(guī)顱腦MRI解剖圖像對照，辨識各灰質(zhì)核團的位置，當(dāng)二者意見不一致時，由第三名副主任醫(yī)師決定，在雙側(cè)黑質(zhì)(substantia nigra，SN)、尾狀核(caudate nucleus，CN)、蒼白球(globus pallidus，GP)、殼核(putamen，PU)及丘腦(thalamus，TH)最大最清晰的連續(xù)3個層面，直接勾畫感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，雙側(cè)對稱測量，并且避開腦脊液、血管等偽影，記錄每個ROI的各DKI參數(shù)值(FA值、MD值及MK值)，取其均值為最終參數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計分析

使用SPSS22.0軟件(IBM Corporation，Somers，NY，USA)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。對PD組及HC組的臨床資料及雙側(cè)感興趣區(qū)的DKI參數(shù)值進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布以±s表示，否則以中位數(shù)(四分位間距)表示。組內(nèi)對稱部位DKI參數(shù)的比較，采用配對樣本t檢驗。組間差異的顯著性，定性資料采用χ2檢驗，定量資料則選擇兩獨立樣本t檢驗。DKI成像參數(shù)與PD早期患者的病程、H-Y分級及臨床評分的相關(guān)性分析，選擇Pearson或Spearmen秩相關(guān)分析。以受試者工作特性(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價DKI參數(shù)值對PD早期患者的診斷效能，當(dāng)曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.5～0.7 (包含0.5)時，表示診斷準(zhǔn)確性較低；0.7～0.9 (包含0.7)時表示準(zhǔn)確診斷性中等，0.9及0.9以上表示診斷準(zhǔn)確性較高。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料

表1顯示PD組與HC組的年齡和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 PD組與HC組各感興趣區(qū)DKI參數(shù)比較

與HC組相比，PD組雙側(cè)尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦的FA值降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；PD組雙側(cè)黑質(zhì)的MK值較HC組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PD組雙側(cè)對稱部位DKI參數(shù)的比較行配對樣本t檢驗，結(jié)果顯示雙側(cè)尾狀核及殼核的FA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05) (表2；圖1，2)。

2.3 PD早期患者DKI參數(shù)與病程、臨床評分的相關(guān)性分析

除右側(cè)黑質(zhì)的M K 值與H-Y 分級呈負相關(guān)(t=-0.474，P=0.030)，余感興趣區(qū)的DKI參數(shù)與臨床評分均無相關(guān)性；所有感興趣區(qū)的DKI參數(shù)與病程均沒有相關(guān)性(表3)。

表1 受試者基本資料Tab. 1 Clinical data of the subjects

表2 兩組間各參數(shù)值比較及結(jié)果Tab. 2 Comparison of values of various parameters between the two groups and results

表3 PD早期患者雙側(cè)黑質(zhì)的MK值與病程及臨床評分的相關(guān)性Tab. 3 Correlation between MK values of bilateral substantia nigra in patients with early PD and disease course and clinical score

表4 DKI參數(shù)對PD早期患者診斷效能Tab. 4 Diagnostic efficacy of DKI parameters in early PD patients

2.4 DKI參數(shù)值對PD早期患者的診斷效能

雙側(cè)蒼白球、尾狀核、殼核、丘腦的FA值及雙側(cè)黑質(zhì)MK值的AUC均介于0.7～0.9，診斷準(zhǔn)確性中等。其中，左側(cè)尾狀核、右側(cè)殼核、右側(cè)丘腦的FA值及左側(cè)黑質(zhì)的MK值的AUC均大于0.8；在PD早期患者診斷效能中，雙側(cè)黑質(zhì)的MK值特異性最高，雙側(cè)殼核的FA值的敏感性最高(表4)。

3 討論

關(guān)于PD的臨床研究[5-7]證實，顱腦擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)盡管可以作為追蹤PD進展的可行性方法，但在監(jiān)測顱腦灰質(zhì)方面仍有許多局限性。DKI是DTI的擴展技術(shù)，對組織結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性極度敏感，在監(jiān)測灰質(zhì)核團細微改變方面有顯著優(yōu)勢；不僅可以獲得DTI的常規(guī)參數(shù)(FA值、MD值)，還可以獲得擴散的峰度相關(guān)參數(shù)(MK值)[2，8]；目前，PD早期診斷主要依靠臨床主觀評價，DKI可以提供定量的客觀指標(biāo)，對PD的早期診斷具有增益價值。

3.1 DKI各參數(shù)對PD早期患者的診斷價值

本研究結(jié)果表明，PD組與HC組相比，雙側(cè)尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦的FA值降低，統(tǒng)計學(xué)具有顯著差異，同既往研究結(jié)果一致[9-11]，Zhan等[11]推測，PD患者部分區(qū)域FA值的減低反映相應(yīng)部位多巴胺能神經(jīng)元的變性，認為部分功能連接的退化有區(qū)域性差異；Planetta等[9]認為纖維束破壞導(dǎo)致環(huán)路中斷是引起FA值減少的主要原因；本研究證實PD早期患者灰質(zhì)FA值的減低，可以推斷在PD發(fā)病早期已經(jīng)存在基底節(jié)核、丘腦細微結(jié)構(gòu)的改變。此外，Zhan等[11]報道黑質(zhì)FA值的降低有助于診斷早期PD，但也有研究稱PD患者黑質(zhì)的FA值無明顯變化[12-13]，本研究對PD組及HC組雙側(cè)黑質(zhì)的FA值進行了對比研究，并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，可能與PD患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。

本組數(shù)據(jù)中，PD患者均處于疾病早期，盡管PD組所有感興趣區(qū)的MD值均有升高，但與HC組無統(tǒng)計學(xué)差異，這與以往的研究結(jié)果一致[5，11]，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦及黑質(zhì)的MD值在PD患者進展期升高，且升高程度與病情嚴(yán)重程度一致[11，14]，結(jié)合本研究，推測部分核團MD值增加的幅度有助于鑒別早期及進展期PD。

DKI采用高b值或q空間的成像技術(shù)評價擴散峰度MK值，由于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的各向同性，與各向異性FA值相比，MK值可以敏感地檢測病理改變，因此，MK值為水分子擴散及細微結(jié)構(gòu)的變化提供了更完整的信息[8]。本研究與既往文獻結(jié)果一致[15]，即PD早期患者雙側(cè)黑質(zhì)MK值較HC組明顯升高，具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于PD早期的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致水分子擴散受限而引起MK值升高[16]；本研究還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)黑質(zhì)的MK值對PD早期患者診斷的特異性均大于90%，但敏感度小于80%，說明黑質(zhì)的MK值對早期PD的診斷有較高的效能，需今后進行大樣本檢驗。Wang等[17]觀察到PD患者早期與中晚期的尾狀核、殼核、蒼白球和黑質(zhì)的MK值均有升高，而本研究并未與中晚期PD患者進行對比觀察，因此，灰質(zhì)核團的MK值在鑒別早期與中晚期PD患者的診斷價值，有待進一步研究。

3.2 DKI參數(shù)與PD早期患者臨床指標(biāo)的相關(guān)性

本研究還發(fā)現(xiàn)，PD早期患者僅右側(cè)黑質(zhì)的MK值與H-Y分級呈負相關(guān)，所有感興趣區(qū)與病程、左側(cè)黑質(zhì)及其它感興趣區(qū)的DKI參數(shù)值與臨床評分均無相關(guān)性，與有些學(xué)者的研究結(jié)果不符[13，15，17]，分析本研究結(jié)果出現(xiàn)差異原因可能是PD患者偏身側(cè)差異及ROI的人工勾畫等影響，關(guān)于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的DKI參數(shù)與病程及臨床評分的相關(guān)性，需要未來進行探究。

綜上所述，本研究提示PD患者早期的擴散峰度成像中即出現(xiàn)了灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常，具體表現(xiàn)為雙側(cè)尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦的FA值降低和雙側(cè)黑質(zhì)MK值增加，為深入研究PD早期的發(fā)病機制提供了神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，本研究也存在一些不足，樣本量過小，感興趣區(qū)均為手工勾畫，可能存在一定誤差；此外，關(guān)于PD早期及中晚期DKI參數(shù)的縱向比較，及不同運動障礙亞型間的功能磁共振的對比[18]，將來應(yīng)該進行更加細致的研究。

利益沖突：無。