涂明

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是臨床常見的一種性早熟情況，多發(fā)于女性，其發(fā)病原因尚不明確，但已知與患者的性激素分泌有密切關(guān)系，該疾病不僅對(duì)患者身體健康與發(fā)育受到影響，也對(duì)患者心理造成創(chuàng)傷。目前臨床上對(duì)該疾病的治療多以藥物為主，其中促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogues，GnRHa)是最常用的一種，該藥物可使患者骨齡的發(fā)展得以延緩，有利于患者的發(fā)育，效果十分顯著[1]。但有關(guān)該藥物是否對(duì)患者骨代謝與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)產(chǎn)生影響的相關(guān)報(bào)道與資料卻很少[2]。為此筆者進(jìn)行本研究，對(duì)患有ICPP的女童使用GnRHa進(jìn)行治療，檢測(cè)骨代謝與BMI標(biāo)準(zhǔn)物的水平，并予以長期隨訪，探究GnRHa對(duì)于ICPP女童BMI及骨代謝標(biāo)志物的水平是否有影響，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年1月我院收治的ICPP女童100例為研究對(duì)象，為觀察組，年齡5.5～9.2歲，平均年齡(6.9±0.9)歲。同期選取我院健康體檢女童100例為對(duì)照組，年齡5.4～9.3歲，平均年齡(6.8±1.1)歲。兩組研究對(duì)象在年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中樞性(真性)性早熟診治指南》中ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡5～10歲；(3)患兒家屬知情同意，且本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有其他生長發(fā)育異常史者。

1.5 治療方法 觀察組患兒給予鹽酸曲普瑞林注射液(商品名：達(dá)必佳，F(xiàn)erring GmbH)肌肉注射，間隔27 d使用1次，連續(xù)給藥3個(gè)月，然后間隔27～29 d給藥1次，初次給藥劑量為100 μg/kg，于3個(gè)月后進(jìn)行GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，在下丘腦-垂體-性腺軸功能確定受到完全抑制后，將劑量調(diào)整為每次60～80 μg/kg。治療療程1.5年。治療結(jié)束后每個(gè)月對(duì)患兒進(jìn)行一次隨訪與復(fù)查，檢測(cè)患兒的身高、體質(zhì)量與骨齡，依此計(jì)算BMI。療程結(jié)束后，繼續(xù)隨訪，每半年一次，至患兒達(dá)到終身高，截至2018年6月，平均隨訪時(shí)間(1.1±0.3)年。

1.6 觀察指標(biāo) 骨齡評(píng)估采用G-P圖譜法[3]，記錄觀察組患兒在開始治療時(shí)、治療結(jié)束時(shí)與達(dá)到終身高時(shí)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BMI、骨齡、肥胖率與超重率。患兒肥胖判定指標(biāo)：超重(BMI P85～P95)、肥胖(BMI>P95)[4]。血清中骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)：清晨患兒空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，并進(jìn)行分離血清，儲(chǔ)存溫度為-40 ℃，待全部患兒的靜脈血采集完成后進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法為電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(ECLIA)，檢測(cè)指標(biāo)：Ⅰ型原膠原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)(正常值：570.4～785.9 μg/L)、骨鈣素N端中分子片段(medium molecular fragment of osteocalcin N-terminal，N-MID)(參考值：13.4～16.6 μg/L)、Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen,β-CTX)(參考值：1 230.2～2 138.9 ng/L)的含量。檢測(cè)試劑均為羅氏公司產(chǎn)品。記錄兩組治療前與治療后兩年內(nèi)三項(xiàng)指標(biāo)水平。

2 結(jié)果

2.1 觀察組女童治療開始、結(jié)束及達(dá)到終身高時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較 見表1。

表1 觀察組女童治療開始、結(jié)束及達(dá)到終身高時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較(n=100)

注：與治療開始時(shí)比較，aP<0.05；與治療停止時(shí)比較，bP<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組患兒3個(gè)時(shí)間點(diǎn)骨齡、BMI與年齡進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患兒3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的超重率和肥胖率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患兒治療停止時(shí)的年齡、骨齡和BMI均高于治療開始時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患兒達(dá)到終身高時(shí)的年齡與骨齡均高于治療開始時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而觀察組患兒達(dá)到終身高時(shí)與治療開始時(shí)BMI相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患兒在達(dá)到終身高時(shí)的年齡與骨齡均高于治療停止時(shí)，BMI低于治療停止時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 治療前兩組血清骨代謝標(biāo)志物水平比較 見表2。

表2 治療前兩組血清骨代謝標(biāo)志物水平比較

注：與對(duì)照組比較，at=3.532，4.040，P<0.05。

表2結(jié)果表明，治療前觀察組患兒P1NP和N-MID水平顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組β-CTX水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 觀察組治療前后血清骨代謝標(biāo)志物水平的比較 見表3。

表3 觀察組治療前后血清骨代謝標(biāo)志物水平比較

注：與治療前比較，at=1 859.642，8.858，P<0.05。

表3結(jié)果表明，治療后觀察組P1NP和N-MID水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后β-CTX水平與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患兒在整個(gè)治療與隨訪期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，所有患兒的性腺軸(下丘腦-垂體)均恢復(fù)正常。

3 討論

對(duì)ICPP女童來說，治療的關(guān)鍵是使患兒的性腺軸(下丘腦-垂體)功能可以全面發(fā)揮，使GnRHa分泌量增加，促進(jìn)性腺的發(fā)育與骨骼生長；當(dāng)前，GnRHa已成為治療ICPP的主要方法[5]。本研究結(jié)果說明，觀察組患兒治療結(jié)束時(shí)BMI大于治療開始時(shí)的水平，而終身高時(shí)BMI小于治療結(jié)束時(shí)的水平，提示GnRHa會(huì)對(duì)BMI產(chǎn)生一定影響，但治療結(jié)束后會(huì)恢復(fù)到正常水平，其原因可能為BMI的增長是由于脂肪增多，治療結(jié)束后脂肪會(huì)逐漸減少到正常水平，因此GnRHa不會(huì)影響到患兒的生長發(fā)育，但肥胖患兒必須要控制自身的體質(zhì)量[6]。ICPP女童的生長速度與骨代謝速度均高于正常同齡人，其骨成熟較為緩慢，且骨密度會(huì)降低[7-8]，但骨密度的變化較小，因此選擇骨代謝標(biāo)志物的水平來提示骨轉(zhuǎn)換率[9]，其中，P1NP為骨膠原合成過程中的產(chǎn)物，N-MID則代表成骨細(xì)胞的活性[10]。和正常成年人比較，兒童的骨代謝速度更快，其骨骼處于生長狀態(tài)。骨組織蛋白質(zhì)中最主要的是骨膠原，Ⅰ型膠原占骨膠原中約為97%[11]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患兒治療前的P1NP和N-MID兩項(xiàng)指標(biāo)水平高于對(duì)照組，說明ICPP患兒的骨膠原合成速度與成骨細(xì)胞活性高于同年齡段的健康者，其生長速度更快且BMI提前；觀察組患兒治療結(jié)束后的上述兩項(xiàng)指標(biāo)水平低于治療前，其說明GnRHa可使骨細(xì)胞功能超過正常水平的情況得到抑制，且說明這兩項(xiàng)指標(biāo)的水平變化可以提示并評(píng)價(jià)GnRHa治療發(fā)性中樞性早熟的效果。β-CTX是破骨細(xì)胞進(jìn)行降解骨時(shí)的產(chǎn)物，檢測(cè)該指標(biāo)可以反映患兒的骨吸收情況[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前水平與對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明ICPP患兒雖然骨形成速度增加，但骨吸收的增長較少，骨形成速度超過骨吸收速度是患兒生長速度過快的主要原因。觀察組患兒治療后的β-CTX水平同治療前并無差異，表明GnRHa對(duì)于破骨細(xì)胞的功能影響可能較小。

綜上，對(duì)患有ICPP的女童使用GnRHa進(jìn)行治療可對(duì)患兒成骨細(xì)胞的過度亢進(jìn)起到有效的抑制效果，且不會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞的功能產(chǎn)生較大影響，雖然治療過程中患兒的BMI雖然有所上升，但治療結(jié)束后會(huì)恢復(fù)到正常水平。因本研究女童仍處在生長發(fā)育期，對(duì)骨代謝標(biāo)志物的敏感性和特異性仍需更為深入的探究。