梁善斌

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是世界常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有病程短、死亡率高的特點，每年約有60萬人死于該病，其中90%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1-2]。我國是肝癌發(fā)病率最高的國家，占全球的55%，臨床上80%以上的HCC患者在確診時已存在肝內(nèi)播散、術(shù)后復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或伴有嚴重的肝硬化，不能手術(shù)治療，甚至是經(jīng)血管介入等治療均存在限制，中位生存期僅數(shù)月[3]。對于晚期肝癌患者，內(nèi)科藥物治療是延長生命、提高生活質(zhì)量的重要方法。隨著一些新型作用機制的藥物相繼成功應用于臨床，肝癌的治療又呈現(xiàn)出新局面。目前藥物治療包括系統(tǒng)性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等。針對我國的PLC具有發(fā)病率高，合并乙型肝炎比例高、中晚期患者多見和生存期短的特點，運用多種有效的藥物聯(lián)合應用，選擇適合的適應證、設(shè)計合理的化療方案、最大程度地提高治療效果，同時最大限度地避免或減少不良反應顯得尤為重要。目前應用伊立替康治療原發(fā)性肝癌的報道較少，聯(lián)合沙利度胺發(fā)揮協(xié)同作用和減少不良反應的臨床研究少有報道。本研究擬觀察伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌的治療效果，并對臨床價值進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性地收集并分析我科2011年至2016年期間收治入院的晚期原發(fā)性肝癌患者60例，其中男性44例，女性16例，年齡25～72歲，平均年齡(54.27±19.15)歲。將60例患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例。2組均采用常規(guī)肝癌治療，觀察組在此基礎(chǔ)之上輔以伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療。納入標準：有典型的原發(fā)性肝癌影像學改變，血清AFP>400 ng/ml，或有病理組織學診斷；TNM分期在Ⅲ期以上、無手術(shù)及導管介入治療指征；KPS評分大于60分，預計生存期大于3個月；肝功能指標：轉(zhuǎn)氨酶低于2.5倍正常值上限，血清膽紅素低于1.5倍正常值上限；無心、腦、腎等重要臟器功能障礙；近1個月內(nèi)未進行放療或化療；均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組均采用常規(guī)肝癌治療，即替加氟片(規(guī)格：50 mg，國藥準字：H22020988，修正藥業(yè)集團股份有限公司)，每天3次，每次200 mg口服。非活動性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/mL的乙型肝炎患者口服核苷類抗病毒藥物拉米夫定片(規(guī)格：100 mg，國藥準字：H20113025，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司)100 mg，每天1次。同時輔以常規(guī)護肝及支持治療。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以伊立替康(規(guī)格：100 mg，國藥準字：H20040711，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)每周方案聯(lián)合利度胺治療。

伊立替康 80 mg/(m2·d)，靜脈滴注90 min，第1、8、15天；沙利度胺片(規(guī)格：25 mg，國藥準字：H32026129，常州制藥廠有限公司)，從每晚100 mg頓服開始，1周后若無明顯不良反應逐漸增量至每晚200 mg持續(xù)口服；替加氟片200 mg，每天3次，口服。非活動性慢性HBV感染者或HBV DNA≥103IU/ml的乙型肝炎患者口服核苷類抗病毒藥物拉米夫定片100 mg，每天1次?？诜⑺酒チ帜c溶片100 mg，每日1次，預防沙利度胺的血栓栓塞并發(fā)癥。同時輔以常規(guī)護肝及支持治療。

1.3 評價指標

按RECIST評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)；有效率(CR+PR)、疾病控制率(CR+PR+SD)。按NCI 標準，毒副作用可分為4個等級，記錄2組患者的毒副作用，主要包括嗜睡乏力、皮疹、骨髓抑制、消化道反應、神經(jīng)毒性及便秘發(fā)生情況。檢測2組患者治療前后血清AFP水平，血清AFP的檢測嚴格按照試劑盒說明操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用%形式表示，卡方檢驗比較2組間的差異；計量資料采用均數(shù)±標準差的形式表示，采用兩獨立樣本間的t檢驗比較組間差異。P<0.05代表差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

觀察組有效率為20.00%，疾病控制率為70.00%；對照組有效率為3.33%，疾病控制率為40.00%；2組近期療效相比，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.455，P=0.023)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較(例，%)

2.2 2組患者治療前后AFP水平比較

AFP檢測結(jié)果顯示，觀察組治療前AFP滴度為(431.6±142.4)μg/ml，治療后為(133.4±42.9)μg/ml，治療前后相比，差異具有統(tǒng)計學意義(t=10.98，P=0.00)；對照組治療前AFP滴度為(429.5±133.2)μg/ml，治療后為(238.8±98.7)μg/ml，治療前后相比，差異具有統(tǒng)計學意義(t=6.30，P=0.00)。進一步對比分析結(jié)果顯示，治療后觀察組AFP水平明顯低于對照組(t=-5.36，P<0.05)。

2.3 2組患者化療后毒副作用發(fā)生率比較

2組患者消化道反應和腹瀉的發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異(χ2=4.320，0.315；P=0.038，0.014)。見表2。

表2 2組患者化療后毒副作用發(fā)生率比較(例，%)

3 討論

PLC是全球第六大最常見的癌癥和第二大癌癥死亡原因，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，給個人家庭和社會帶來沉重的負擔[4-5]。異質(zhì)性和生物學特性決定了個體差異較大，加之肝癌患者常伴有慢性肝炎和肝硬化，對化療的耐受性亦差，不良反應明顯，可重復性差。既往研究表明，應用卡莫氟600 mg/d，連續(xù)用藥4周以上，在18例可以評價的晚期肝癌者中取得了16.7%(3/18)的有效率[6]。意大利的Lencioni等[7]應用去氧氟脲苷治療24例晚期肝癌患者，取得CR 1例，PR 3例，RR 17%。歐陽學農(nóng)[8]報道了卡培他濱治療37例晚期肝癌，2 000 mg/(m2·d)，連用14天，第3周重復，結(jié)果RR 11%，中位生存期10.1月。目前對于PLC的治療主要以藥物治療為主，包括系統(tǒng)性化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等，但治療的效果卻不盡人意。因此對于新型給藥方式的探索顯得尤為重要。本文回顧性地收集并分析我科2011年至2016年期間收治入院的晚期原發(fā)性肝癌患者60例，并隨機分為觀察組和對照組；2組均采用常規(guī)肝癌治療手段，觀察組在此基礎(chǔ)之上輔以伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療。治療3個月后，對比分析2組患者的近期緩解率、治療前后AFP的水平以及化療后毒副作用的發(fā)生率。

沙利度胺在20世紀50年代曾作為鎮(zhèn)靜、止吐藥使用，1961年因致畸而被禁用。近年基礎(chǔ)研究和臨床實驗均證實，沙利度胺抑制bFGF和VEGF誘導的新生血管形成，通過調(diào)節(jié)一些細胞因子及黏附因子的表達，改善機體免疫功能，從而顯示其抗腫瘤活性。沙利度胺能通過降低TNF-α抑制氧化應激，對肝硬化有一定的治療作用[9]。韓國Han SH等[10]報道8例未經(jīng)切除或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者，用單藥沙利度胺 200 mg/d治療，平均口服時間為152 d，1例患者達PR，4例達SD。主要的不良反應為嗜睡，其中1例患者出現(xiàn)Ⅲ度嗜睡，1例患者出現(xiàn)皮疹。新加坡Chuah B等[11]報道了單藥沙利度胺治療37例進展期肝癌的療效，劑量從100 mg/d開始，每周增加100 mg，直至患者不能耐受或達800 mg/d為止。結(jié)果中位劑量達400 mg/d，1例PR，16例疾病穩(wěn)定達6個月以上，最常見的副作用是嗜睡(發(fā)生率84%)和乏力(發(fā)生率73%)。Chiou HE等[12]分析了能在沙利度胺治療中獲益的肝癌患者的特征，發(fā)現(xiàn)沙利度胺對腫瘤直徑小于5 cm的早期肝癌有效率相對更高，特別是有肝硬化背景的患者療效更好，沙利度胺總劑量越高，生存期越長，并推薦以200 mg/d的劑量長期維持治療。我們的研究結(jié)果顯示伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌具有更高的有效率和疾病控制率，可能與入組患者的選擇、樣本量的大小有關(guān)，仍需進一步大樣本的臨床實驗證實。

馬旭輝等[13]用利度胺聯(lián)合吉西他濱及奧沙利鉑(GEMOX方案)治療15例中晚期原發(fā)性肝癌，沙利度胺(400 mg/天)，吉西他濱(1 000 mg/m2，第1、8天)及奧沙利鉑(130 mg/m2，第l天)方案聯(lián)合化療，2l天為1個周期。結(jié)果總有效率(RR)為40.0% (6/15)，疾病控制率(DCR)為73.3% (11/15)。我們的研究結(jié)果顯示，觀察組治療后AFP水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且比治療后對照組AFP滴度低(P<0.05)。不良反應發(fā)生情況顯示，觀察組嗜睡乏力10例，皮疹1例，骨髓抑制7例，消化道反應2例，神經(jīng)毒性2例，腹瀉11例，分別占33.33%、3.33%、23.33%、6.66%、6.66%和36.67%；對照組嗜睡乏力8例，皮疹3例，骨髓抑制5例，消化道反應8例，神經(jīng)毒性6例，腹瀉3例，分別占26.67%、10%、16.67%、26.67%、20%和10%；2組患者在消化道反應和腹瀉中的發(fā)生率存在顯著性差異。這些結(jié)果進一步提示，伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌能更好恢復肝功能和降低藥物的毒副作用。

綜上所述，伊立替康每周方案聯(lián)合沙利度胺對晚期原發(fā)性肝癌具有更好的療效，化療后毒副作用相對輕微，有望給臨床晚期原發(fā)性肝癌的治療帶來新的方向。