劉 暉 王建東 陳 博 鄭 潔 王 鳳 姜姝君 陳 飛 趙春英

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[1]，也是1種激素依賴型腫瘤，約有60%～70% 的乳腺癌是激素受體(hormone receptor，HR)陽性，可以通過內(nèi)分泌治療抑制機體雌激素的分泌而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)是絕經(jīng)后HR陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標準藥物。芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀(aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS)是 AIs常見的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、腕管綜合征、扳機指等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀[2-3]。在幾項國際大型臨床試驗中(ATAC、BIG1-98、IES-031、ITA、MA-17)，AIMSS的發(fā)生率為9.9%～35.6%[4]，且不同種類的 AIs在生存情況和骨關(guān)節(jié)癥狀方面未存在明顯的差異[5]。AIMSS嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至有約13%患者因不能耐受此副反應(yīng)而中斷治療[2]?？梢姡纳艫IMSS將有利于提高乳腺癌患者的依從性，從而提高臨床療效。筆者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用密骨膠囊治療AIMSS取得一定療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2018年12月在我院就診的AIMSS患者64例。納入標準：①經(jīng)術(shù)后病理學(xué)確診為激素受體陽性的Ⅰ～Ⅲa期乳腺癌患者；②年齡≤75歲，絕經(jīng)后女性；③使用第三代芳香化酶抑制劑治療期間出現(xiàn)相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀者；④詳細告知臨床試驗內(nèi)容后同意參加，并簽署知情同意書者。排除標準：①臨床確診遠處轉(zhuǎn)移者或并發(fā)其它腫瘤疾病者；②伴有骨礦疾病(如甲狀旁腺功能減退癥或亢進癥、畸形性骨炎、成骨不全、骨軟化癥等)或影響骨代謝的疾病(如庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進癥、風濕或類風濕性關(guān)節(jié)炎等)者；③曾有骨折或骨疾病病史，50歲之后脆性骨折史，大于6個月的口服皮質(zhì)類固醇史，嗜好吸煙飲酒者；④合并有精神疾病、心血管方面、造血骨髓系統(tǒng)疾病或肝腎功能損害者；⑤依從性差、病人不愿意合作者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各32例，均為女性。觀察組平均年齡(63.42±8.15)歲，絕經(jīng)時間(9.85±7.03)年，服AIs時間為(16.53±8.84)個月；對照組平均年齡(63.84±7.92)歲，絕經(jīng)時間(10.33±6.34)年，服AIs時間為(15.75±8.35)個月。2組情況經(jīng)基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)西藥治療：①來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字 H19991001；規(guī)格：2.5 mg/片)口服，每次2.5 mg，每天 1 次。②鈣爾奇 D(通用名：碳酸鈣D3片；生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司；批準文號：國藥準字 H10950029；規(guī)格：每片含鈣元素600 mg+VitD3 125 U )口服，每次 1 片，每天 1次。連續(xù)治療3個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服密骨膠囊(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院院內(nèi)制劑，由上海醫(yī)創(chuàng)中醫(yī)藥科研開發(fā)中心有限公司提供，批準文號：滬藥制字Z04100615，規(guī)格：0.55克/粒，每粒含生藥2.864 g)，3粒/次，3次/天，溫開水送服，共服藥3個月。

1.3 觀察指標

中醫(yī)臨床療效評價：中醫(yī)證候診斷標準、中醫(yī)癥狀分級量化及療效判定參照國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》及國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定。主癥包括：腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、目眩等癥，舌質(zhì)暗或淡，苔白或欠津，脈沉或弱或滑。觀察患者治療前后腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、步履艱難、目眩5個癥候(舌苔、脈象不計入積分)的發(fā)生情況，并由經(jīng)驗醫(yī)師按0～3分為4度，依次對應(yīng)“無、輕度、中度、重度”進行評分。療效評價標準：顯效： 證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無效：證候積分減少不足30%。

生活質(zhì)量改善效果評估：通過健康調(diào)查簡表(the MOS item short from health survey,SF-36)實施生活質(zhì)量評估， 評估內(nèi)容包括軀體疼痛、情感職能、生理功能、心理健康、總體健康、活力、社會功能共7項，滿分100分，評估分數(shù)與生活質(zhì)量正相關(guān)。

不良反應(yīng)評估：生命體征檢查，三大常規(guī)檢查，肝腎功能、電解質(zhì)、性激素、心電圖等檢查，在試驗前后各查1次，并記錄詳細數(shù)據(jù)。如出現(xiàn)安全問題，視情況做緊急處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者癥候積分比較

2組患者治療前腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩癥候比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組治療后腰背疼痛、下肢酸軟、步履艱難癥候較前改善，觀察組治療后腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩癥候均較前改善，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組臨床療效比較

觀察組患者治療后臨床有效率為90.63%， 高于對照組的75.00%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.572，P=0.00341)，見表2。

2.3 2組患者 SF-36量表評分比較

2組患者治療后與治療前比較，SF-36量表各維度評分均有改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，組間比較，觀察組軀體疼痛、生理功能、總體健康、活力、社會功能五方面改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 2組患者中醫(yī)臨床癥狀積分比較

注： *為與治療前比較，P<0.05；#為與對照組比較，P<0.05。

表2 2組患者療效比較(例，%)

注：*為與對照組比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)

所有患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，治療后2組雌激素水平均較治療前稍有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組雌激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患者SF-36量表評分比較分)

注:*為與同組治療前比較，P<0.05；#為與對照組治療后比較，P<0.05。

3 討論

國際上多個大規(guī)模臨床觀察試驗的結(jié)果肯定了AIs的療效及安全性，奠定了其在絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的地位。然而，應(yīng)用AIs所帶來的骨關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)嚴重影響患者的生活質(zhì)量和對治療的依從度，影響其治療效果。絕經(jīng)后患者因卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素水平降低，引起骨關(guān)節(jié)癥狀和骨質(zhì)疏松。而使用AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，機體雌激素的生成進一步受到抑制，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)癥狀和骨丟失的加重。國內(nèi)外學(xué)者認為AIMS最主要的原因是雌激素的減少[3]。目前對AIMSS尚無統(tǒng)一有效的治療方法。臨床上常使用非甾體類抗炎藥和阿片類藥物緩解AIMSS[6-7]，因其可能導(dǎo)致胃腸道、腎臟和心血管等不良反應(yīng)，限制其長期使用。使用 AIs的絕經(jīng)后乳腺癌患者中，廣泛存在維生素D不足或缺乏，補充維生素D可降低AIMSS的發(fā)生以及緩解AIMSS及骨丟失[8]。

AIMSS可根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬至“骨痛”、“骨痿”、“骨痹”等病證范疇，其病因在于腎精虧虛。腎為先天之本，主骨生髓。骨的生長、發(fā)育、強勁衰弱與腎精盛衰關(guān)系密切。腎精虧虛則骨髓生化乏源，骨骼失養(yǎng)。腎精不足使氣之化源匱乏，氣停則血滯，形成瘀血，脈絡(luò)受阻，骨骼失養(yǎng)；肝腎同源，腎氣虛則肝氣亦虛，故無以榮筋束骨利關(guān)節(jié)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、肌痛、腰膝酸痛等癥狀。因此，該病的根本為腎虛，治療多以補腎為主。密骨膠囊是上海市名中醫(yī)石印玉教授經(jīng)驗方，該方由淫羊藿、制何首烏、黃芪、石斛、肉蓯蓉、骨碎補、菊花組成，具有補益肝腎、強筋壯骨、活血止痛之功效。前期Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，密骨膠囊可明顯緩解原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者包括腰背疼痛、腰膝酸軟無力、頭目眩暈、步履艱難、不能持重、耳鳴在內(nèi)的6項肝腎不足證的臨床證候[9]。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，密骨膠囊可通過維持腰椎骨礦密度、升高髖部骨礦密度，有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[10]。動物實驗表明密骨膠囊可上調(diào)骨內(nèi)Ⅰ型膠原的表達，并且通過恢復(fù)去卵巢后LH2b異常表達改善Ⅰ型膠原代謝，進而改善骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)[11]；并通過其促進骨形成，維持骨密度和骨生物力學(xué)性能[12]。

本研究結(jié)果提示，密骨膠囊聯(lián)合鈣爾奇D較單藥鈣爾奇D可有效緩解芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀，尤其在改善腰背疼痛、下肢酸軟、不能持重、步履艱難、目眩等癥方面，觀察組治療后優(yōu)于對照組。SF-36量表評分條目中，觀察組在軀體疼痛、生理功能、總體健康、活力、社會功能改善優(yōu)于對照組。且密骨膠囊不會影響患者雌激素水平，確保其治療的安全性。

綜上所述，密骨膠囊可抑制軟骨退變，改善骨代謝，達到緩解芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的效果，在臨床上有較好的療效，值得進一步研究和推廣。本研究樣本量小，隨訪時間較短，尚需要進一步擴大樣本含量進行更深入地研究，為指導(dǎo)臨床用藥提供更多更高級別的證據(jù)。