黃清云，王 盼，陳 闖，王宗玉，林棟毅

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530000；2.鄂州市中心醫(yī)院，湖北鄂州 436000;3.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530000)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國高發(fā)的惡性腫瘤，治療手段非常有限。近年來，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制劑阿帕替尼成為研究熱點，其具有高效抑制腫瘤血管形成的特點[1]。該藥目前主要用于治療晚期胃癌，為擴(kuò)大治療適應(yīng)證，現(xiàn)已在HCC、肺癌、乳腺癌等多種實體瘤中開展探索性研究[2]。有研究顯示，750/850 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的療效[3-4]，但中國晚期HCC患者多合并有肝硬化、肝功能儲備不足，使用750/850 mg劑量存在較大的不良反應(yīng)，尤其是出血的風(fēng)險，而低于該劑量的阿帕替尼治療晚期HCC是否安全有效，目前還沒有明確的數(shù)據(jù)支持。本研究旨在通過臨床觀察阿帕替尼治療晚期HCC的療效和安全性，初步探討500 mg阿帕替尼治療晚期HCC的可行性，為其臨床應(yīng)用提供更多臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年11月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的22例晚期HCC患者進(jìn)行觀察隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于18歲；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分小于或等于2分；(3)符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或病理檢查確診為HCC；(4)巴塞羅那分期(BCLC)C期；(5)肝功能Child-Pugh A或B級；(6)無法或不愿意接受姑息性手術(shù)或放療或介入治療或系統(tǒng)化療或索拉非尼治療；(7)符合實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1，且至少有一個可測量病灶；(8)預(yù)計生存期大于3個月；(9)患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書，且配合隨訪，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性肝癌；(2)高血壓難以被藥物控制；(3)根據(jù)紐約心功能評級法(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級心功能不全；(4)重度肝、腎功能不全；(5)尿蛋白大于或等于++或24 h尿蛋白定量大于1.0 g；(6)凝血功能異常，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5，或凝血酶原時間(PT)大于正常值上限(ULN)+4 s，或正在接受溶栓或抗凝治療；(7)胃腸道活動性出血、潰瘍、穿孔、梗阻；(8)妊娠或哺乳期婦女；(9)大手術(shù)后30 d內(nèi)。

1.2方法

1.2.1治療方法 給予患者每日500 mg甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦，生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140105，規(guī)格：每片250 mg)飯后30 min頓服，直到腫瘤進(jìn)展或不能耐受。如果出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，則暫時停止用藥，當(dāng)不良反應(yīng)恢復(fù)到小于或等于1級，則可按原劑量繼續(xù)治療；如果再次出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，就下調(diào)劑量至250 mg/d繼續(xù)治療。暫停用藥每個月不超過2次，每個月累計停藥時間不超過2周。

1.2.2療效評估方法 每6～8周復(fù)查1次甲胎蛋白(AFP)及增強(qiáng)CT或MRI，治療3個月后參考RECIST 1.1進(jìn)行療效評價。觀察指標(biāo)為：客觀緩解率(objective remission rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、無進(jìn)展生存時間(progression-free survival time,PFS)。

1.2.3不良反應(yīng)評估方法 不良反應(yīng)根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)分為1～5級。治療期間監(jiān)測患者血壓、三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、生化、心電圖等評價不良反應(yīng)并記錄，其他不良反應(yīng)即時評價。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，生存率曲線采用Kaplan-Meier法繪制，對可能影響患者PFS的臨床因素納入單因素分析，組間比較采用Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者基本資料 22例患者中，男20例(90.91%)，女2例(9.09%)；年齡25～77歲，中位50.50歲。ECOG體力狀況評分0分占4.55%(1/22)，1分占77.27%(17/22)，2分占18.18%(4/22)。22例患者均為BCLC C期，肝功能Child-Pugh A級占59.09%(13/22)，Child-Pugh B級占40.91%(9/22)。治療前AFP>ULN占72.73%(16/22)，合并HBV占82.82%(18/22)，合并血管侵犯占54.55%(12/22)，合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占22.73%(5/22)。86.36%(19/22)的患者既往有抗腫瘤治療。36.36%(18/22)的患者阿帕替尼治療期間采取聯(lián)合治療，其中聯(lián)合介入占22.73%(5/22)，聯(lián)合放療占4.55%(1/22)，聯(lián)合系統(tǒng)化療占9.09%(2/22)。

2.2治療效果 治療3個月后未見完全緩解(CR)或部分緩解(PR)病例，疾病穩(wěn)定(SD)16例(72.73%)，疾病進(jìn)展(PD)6例(27.27%)，ORR為0，DCR為72.73%(16/22)。截至2018年3月20日末次隨訪，22例患者中位PFS(mPFS)為7.20個月(95%CI:6.92～7.48)，見圖1。繼發(fā)蛋白尿患者mPFS優(yōu)于無蛋白尿患者(7.37個月vs. 5.33個月，P=0.02)，見圖2，繼發(fā)腹瀉患者mPFS優(yōu)于無腹瀉患者(7.70個月vs. 3.83個月，P=0.01)，見圖3；繼發(fā)聲音嘶啞患者mPFS優(yōu)于無聲音嘶啞患者(9.93個月vs. 5.33個月，P=0.04)，見圖4。不同年齡、ECOG體力狀況評分、肝功能分級，是否在血管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、既往抗腫瘤治療、用藥期間聯(lián)合其他抗腫瘤治療、AFP變化，以及繼發(fā)高血壓、手足皮膚反應(yīng)、血小板減少對PFS影響比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

圖2 有無繼發(fā)蛋白尿患者PFS比較

圖3 有無繼發(fā)腹瀉患者PFS比較

圖4 有無聲音嘶啞患者PFS比較

比較因素n構(gòu)成比(%)95%CImPFS(個月)P年齡(歲)0.47 <501150.001.25～13.297.27 ≥501150.006.86～7.557.20性別0.98 男2090.913.67～10.737.20 女29.09-7.27Child-Pugh分級0.76 A1359.092.32～12.237.27 B940.911.74～12.667.20ECOG-PS評分0.55

續(xù)表1 影響22例HCC患者PFS的單因素分析

2.3不良反應(yīng)情況 截止末次隨訪，僅2例患者無法耐受不良反應(yīng)永久需停藥。不良反應(yīng)主要有：手足皮膚反應(yīng)16例(72.73%)、高血壓15例(68.18%)、腹瀉13例(59.09%)、聲音嘶啞13例(59.09%)、蛋白尿11例(50.00%)。3/4級嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為高血壓14例(63.64%)、蛋白尿5例(22.73%)、腹瀉5例(22.73%)、手足皮膚反應(yīng)5例(22.73%)。出血相關(guān)不良反應(yīng)包括血小板減少、上消化道出血、大便潛血、尿潛血及唇或鼻黏膜出血，不良事件為1例(4.55%)嚴(yán)重上消化道出血，該例患者既往長期酗酒，在用藥3個多月后出現(xiàn)嘔血、黑便，伴失血性休克；急查胃鏡提示十二指腸球部潰瘍，未見食管胃底靜脈曲張；考慮為阿帕替尼加重消化性潰瘍并發(fā)上消化道出血，立即停用阿帕替尼并對癥治療，之后消化道出血停止，未再出現(xiàn)活動性出血。

3 討 論

阿帕替尼目前主要用于治療晚期胃癌[5]，晚期HCC尚未成為阿帕替尼治療的適應(yīng)證，盡管有研究證明阿帕替尼可明顯抑制HCC、肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的生長[6]，但其治療晚期HCC的適宜劑量、臨床療效及安全性目前仍在探索階段。本研究通過臨床觀察500 mg阿帕替尼治療晚期HCC的療效和安全性，為阿帕替尼治療晚期HCC提供更多臨床參考數(shù)據(jù)。

秦叔逵等[3]一項Ⅱ期臨床研究證實750/850 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的療效，但不良反應(yīng)較多。該Ⅱ期臨床研究共報告了6例與阿帕替尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，其發(fā)生率為4.9%，本研究嚴(yán)重不良事件僅為1例嚴(yán)重上消化道出血，發(fā)生率為4.55%。本研究采用500 mg劑量阿帕替尼治療晚期HCC，對比上述Ⅱ期臨床研究不僅顯示出一定的生存優(yōu)勢，嚴(yán)重不良事件也較少。YU等[7]一項500 mg阿帕替尼治療31例中晚期HCC的前瞻性研究中，所有患者均未發(fā)生4/5級毒副反應(yīng)，同樣提示了500 mg阿帕替尼治療中晚期HCC不良反應(yīng)較輕。此外，本研究顯示繼發(fā)蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的患者較無蛋白尿腹瀉及聲音嘶啞患者有更長的mPFS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，推測繼發(fā)蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的晚期HCC患者可能臨床獲益更多，需要在更大樣本量的研究中進(jìn)一步檢驗。另外，不少學(xué)者在胃癌、乳腺癌、肺癌等其他腫瘤中同樣作出了500 mg劑量的探索，并且獲得不錯的臨床療效[8-10]。由此可見，500 mg阿帕替尼治療晚期HCC有一定的可行性，阿帕替尼500 mg治療對肝功能儲備不足的晚期HCC患者有一定的臨床應(yīng)用價值，但還需進(jìn)一步深入研究。

本研究中不良反應(yīng)主要有手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、聲音嘶啞、蛋白尿，其中手足皮膚反應(yīng)最高，達(dá)72.73%；而少見報道的聲音嘶啞，其發(fā)生率為59.09%，超出預(yù)期范圍。聲音嘶啞多在患者用藥1～2個月后出現(xiàn)，均為1～2級，呈持續(xù)輕度或間歇的聲音嘶啞，個別患者表現(xiàn)在與他人交流時需要偶爾重復(fù)敘述，停藥后可自行恢復(fù)。抗血管生成藥物如貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼等，均有引起聲音嘶啞的報道[11]，其發(fā)生機(jī)制可能與阿帕替尼抑制VEGF/VEGFR信號通路，影響了聲帶黏膜血管末端基礎(chǔ)血管的形成，使聲帶黏膜及黏膜下層水合作用減少，從而導(dǎo)致聲帶僵化有關(guān)[12]。

阿帕替尼為VEGFR抑制劑類抗腫瘤藥物，使用該類藥物時有增加出血的風(fēng)險[13-15]，需要引起高度關(guān)注。研究中有1例合并消化性潰瘍的HCC患者使用阿帕替尼后，出現(xiàn)嚴(yán)重上消化道出血，推測消化性潰瘍可能增加出血的風(fēng)險。建議給患者使用阿帕替尼前，認(rèn)真對出血風(fēng)險進(jìn)行評估，尤其是特殊的肝癌人群(如合并有慢性消化性潰瘍、食管胃底靜脈曲張、凝血功能異常、酗酒、長期服用非甾體類鎮(zhèn)痛藥患者)，需要在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)控此類患者出血傾向，以確保用藥的安全性。

綜上所述，每日口服阿帕替尼500 mg治療晚期HCC有一定的療效，該治療劑量對晚期HCC肝功能儲備不足的患者有一定的臨床應(yīng)用價值，并且在繼發(fā)蛋白尿、腹瀉、聲音嘶啞的患者可能潛在更多生存獲益。阿帕替尼雖然治療晚期HCC總體安全性良好，但也潛在一定的出血風(fēng)險，在臨床應(yīng)用中需要加強(qiáng)出血風(fēng)險評估和監(jiān)控，以確保阿帕替尼使用的安全性。