廖 鑫，李豪鵬，鄧凡曲，張 晗，高 琳△，張開羽，張 琳，章 瑩

(1.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，貴州遵義 563099；2.遵義醫(yī)藥高等?？茖W校護理系，貴州遵義 563006)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期不孕婦女中高發(fā)的一種內分泌代謝性疾病，具有排卵功能障礙、月經紊亂、雄激素水平升高、卵巢多囊樣改變等一系列臨床表現或生化指標升高及影像學改變等特點。其病理生理改變往往存在下丘腦-垂體-性腺(hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG)軸功能紊亂，目前研究認為HPG軸紊亂和胰島素抵抗在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。PCOS因其臨床表現不盡相同，故按照其不同表現分為多個亞型，每個亞型具有很強的異質性[1]，其激素異常的類型亦不同。PCOS患者體內皮質醇代謝改變可能會導致腎上腺源性的雄激素增多，從而引起下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal gland，HPA)軸功能紊亂。對該類患者血清皮質醇(cortisol,COR)水平的研究，有助于了解PCOS患者的代謝紊亂機制。在2003年鹿特丹歐洲人類生殖及胚胎學會和美國生殖醫(yī)學學會(ESHRE/ASRM)診斷分型下，各組不同表型PCOS患者血清COR水平可能會因其激素變化的不同而發(fā)生變化，而目前國內對于不同表型PCOS患者血清COR水平的研究尚少見報道。本研究通過觀察不同表型PCOS患者及健康人群間血清基礎COR水平及其與糖脂代謝及性激素相關指標的關系，以期為PCOS患者代謝紊亂的機制及臨床診治提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至10月在遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科及婦科門診、住院的PCOS 患者150例，年齡18～40歲，平均(24.51±3.70)歲。PCOS患者納入標準：依據2003年鹿特丹ESHRE/ASRM標準，PCOS的診斷在排除其他已知內分泌系統(tǒng)相關疾病(如分泌雄激素的腫瘤和Cushing綜合征、21-羥化酶缺乏癥、先天性腎上腺皮質增生等)后，在下列3項指標中符合任意2項，則可診斷：(1)稀發(fā)排卵或無排卵(oligo-anovulation，OA)，即月經周期大于35 d，≤8次/年月經或閉經超過6個月；(2)高雄激素血癥(hyperandrogeoism，HA)和(或)HA臨床表現(如多毛、痤瘡)；(3)超聲檢查發(fā)現卵巢多囊樣改變(polycystic ovary，PCO)，即一側或雙側卵巢內卵泡(直徑2～9 mm)≥12個，和(或)卵巢體積大于或等于10 mL[2]。依據診斷標準將150例PCOS患者分為4個亞組:OA+HA+PCO組(OHP組，n=66)；OA+HA組(OH組，n=42)；OA+PCO組(OP組，n=40)；HA+PCO組(HP組，n=2，數量偏少該組未納入研究)。另選來自本院門診體檢的健康婦女44例作為對照組，年齡18～40歲，月經周期正常及無稀發(fā)排卵；無多毛、痤瘡等高雄激素體征；基礎性激素水平無異常；超聲檢查排除卵巢多囊樣改變。排除標準：(1)全身性疾病的急性期；(2)有明確的心血管疾病、腫瘤、內分泌疾病等；(3)近3個月使用影響糖脂代謝藥物。

1.2方法

1.2.1人體一般指標的測量 由指定人員對受試者詢問病史，行體格檢查。測量各組對象身高、體質量、腰圍、臀圍及血壓，計算體質量指數(body measure index，BMI)。

1.2.2實驗室檢測 月經周期規(guī)律的受試者在月經周期的第3～7天，不規(guī)律或閉經者任意時間進行性激素測定。所有患者禁食8～12 h，次日清晨8：00-10：00點抽取肘靜脈血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油(triglyeride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，均采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測；放免法測量空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(testosterone，TEST)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosteronesulfate，DHEA-S)、COR，采用Roche Cobas E601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀分析。COR試劑盒購自Roche Diagonostics GmbH公司，試劑盒提供的實驗室參考范圍，基礎COR水平為171～536 nmol/L。DHEA-S試劑盒購自SIMENS，其余所有激素試劑盒均購自Roche Diagonostics GmbH公司。計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，公式如下：HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5

表1 各組對象年齡及BMI等指標比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較

表2 各組對象TC及LDL-C等指標比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較；c:P<0.05,與OH組比較

表3 各組對象LH及LH/FSH等指標比較

a:P<0.05，與對照組比較；b:P<0.01，與OP組比較

2 結 果

2.1各組對象相關臨床資料比較 各組間年齡、血糖比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組PCOS患者腰圍、TG、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR均明顯高于對照組(P<0.05)，E2低于對照組(P<0.05)。OHP組患者COR、TEST、DHEA-S、LH、LH/FSH比值均明顯高于對照組(P<0.05)，OHP組患者COR、TEST、DHEA-S明顯高于OP組(P<0.01)。OH組患者BMI、TEST、DHEA-S明顯高于對照組(P<0.01)，且OH組患者血清TEST、DHEA-S明顯高于OP組(P<0.01)。OP組BMI明顯高于對照組(P<0.01)，見表1～3。

2.2血清基礎皮質醇濃度與其他各項指標相關性分析 通過對3組PCOS患者進行Pearson線性相關分析發(fā)現，PCOS患者血清COR水平與BMI呈負相關(r=-0.288，P=0.010)，與LH、TEST、DHEA-S正相關(r=0.257、0.231、0.323，P=0.023、0.042、0.004)。3組PCOS患者血清COR水平與其他指標無相關性。

2.3多元線性逐步回歸分析 在PCOS患者中，以血清COR為應變量，以BMI、LH、TEST、DHEA-S為自變量進行多元性回歸分析，結果顯示BMI、LH、DHEA-S是COR水平升高的獨立危險因素，所得回歸分析方程Y=548.190-12.923XBMI+12.275XLH+28.196XDHEA-S。

3 討 論

由于PCOS發(fā)病的異質性及復雜性，發(fā)病機制尚不明確，治療也缺乏針對性，其發(fā)病除了認為與HPG軸功能紊亂有關，尚認為HPA軸的異常也是導致出現不同亞型PCOS的主要原因。針對不同表型PCOS患者，多數研究表明不同表型的PCOS患者均有腹型肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常及性激素水平的紊亂[3-6]。目前對PCOS患者血清基礎COR水平研究存在很大爭議，有研究認為血清基礎COR水平升高[7-8]，也有研究認為血清基礎COR水平降低[9]，部分研究認為其水平與健康者無差異[10-12]。分析造成這些爭議可能由于PCOS患者存在不同表型，每個表型具有特有的特征，故本研究通過對不同表型的PCOS患者血清基礎COR水平的觀察，分析不同表型PCOS患者的血清基礎COR水平及其影響因素。本研究結果顯示OHP組患者血清COR水平明顯高于對照組，而其他兩組PCOS患者血清COR水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相關回歸分析顯示，LH、BMI、DHEA-S是PCOS患者血清基礎COR獨立危險因素。該研究結果與TOCK等[13]研究結果相似，其結果顯示，與健康對照組相比，非肥胖的PCOS患者具有高水平的唾液COR、DHEA-S、LH，且LH和胰島素是唾液COR升高的獨立危險因素。分析導致PCOS患者血清基礎COR升高的原因可能是由于腎上腺皮質存在LH受體，升高的LH與其受體結合，從而促進腎上腺皮質分泌COR。該研究主要探討了肥胖與非肥胖PCOS患者COR的變化，本研究未根據PCOS患者不同BMI進行分組討論，主要研究了不同亞型中COR的變化，但研究結果也同樣顯示了BMI及LH是PCOS患者血清基礎COR升高的獨立危險因素。KERO等[14]研究者通過轉基因建立了高表達LH小鼠，發(fā)現高表達LH小鼠具有卵巢多囊樣改變、雙側腎上腺增生，導致雄激素及COR產生增加。此外有研究表明，過表達LH受體的牛腎上腺細胞移植到小鼠體內能夠產生亞臨床或中度的高皮質醇血癥[15]。這些研究進一步說明OHP型PCOS患者血中高水平的COR可能是由于高水平LH導致的，且OHP組患者血清COR較其他表型PCOS患者明顯增高。因此，本研究認為，隨著PCOS不同表型特征的增多，這種表現就越明顯，可能激素紊亂及代謝異常就越趨嚴重。此外，BMI、DHEA-S對患者血清基礎COR的影響，作者認為可能是肥胖PCOS患者COR的外周清除率增加，從而導致COR下降，機體為了維護正常的COR水平而激活患者HPA軸功能，導致了促腎上腺皮質激素(ACTH)水平升高進而使腎上腺過多的分泌COR與DHEA-S。但對于其確切的病理生理機制還有待于進一步研究。

本研究通過觀察8:00-10:00點的COR與PCOS患者病情的相關性，以期探討PCOS激素及代謝紊亂的發(fā)病機制。但本研究只是一個橫斷面研究，且只測定了8:00-10:00 COR水平，而未觀察COR的變化節(jié)律性，難以分析患者COR的變化與激素紊亂的因果關系。以后課題組將進一步對COR的晝夜變化與PCOS不同表型患者激素水平的相關性進行研究，對PCOS激素紊亂變化的機制進行深入了解。

綜上所述，OHP表型PCOS患者具有血清基礎COR水平升高特征，且可能與LH相關。故在以后研究中需關注不同表型PCOS患者COR變化，以期為探究PCOS的發(fā)病機制，進而為PCOS患者精準診療提供一定思路。