周建華 李曉華 貝鵬劍 李麗華

近年來，伴隨著動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring system，CGMS)的問世，人們對血糖波動的全貌有了更深入細(xì)致的了解，血糖波動作為評估血糖控制的一個新指標(biāo)受到越來越多的關(guān)注。糖尿病控制與并發(fā)癥研究(diabetes control and complications trial，DCCT)發(fā)現(xiàn)，總血糖暴露主要指HbA1c水平和糖尿病的病程，只能解釋糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險的11%，其他獨(dú)立于HbA1c的因素能夠解釋剩余89%的發(fā)生風(fēng)險，血糖波動可能是這里重要的其他因素之一[1]。臨床研究證實(shí)，血糖波動與糖尿病大血管并發(fā)癥及微血管并發(fā)癥密切相關(guān)[2～4]。本研究旨在探討初診2型糖尿病患者M(jìn)AGE影響因素，為此類患者臨床診治提供指導(dǎo)。

對象與方法

1.研究對象：選取2015年11月～2017年11月于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病患者100例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②新診斷或病程≤1年；③未經(jīng)任何降糖藥物治療，未服用影響糖脂代謝類藥物；④無低蛋白血癥及貧血；⑤排除糖尿病急性并發(fā)癥及其他可能影響糖代謝如肺感染、心力衰竭、腎衰竭等疾病。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情并同意本研究。

2.研究方法：兩組患者均測量身高、體重、腰圍，計(jì)算BMI，予CGMS監(jiān)測72h評估MAGE，外周血檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、LDL-C、HbA1c，并于72h后行饅頭餐糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)檢測胰島功能。血脂分析采用全自動生化分析儀，HbA1c測定采用離子交換高效液相色譜分析法，靜脈血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，胰島素、C肽測定采用電化學(xué)發(fā)光法。胰島功能評估采用HOMA-IR=空腹胰島素水平(fasting insulin level，F(xiàn)INS，mU/L)×FBG(mmol/L)÷22.5， HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，胰島素分泌功能指數(shù)(△I120/△G120)=(P2hINS-FINS)/ (P2hPBG-FBG)。

結(jié) 果

1.研究對象的基本資料：對100例初診2型糖尿病患者行CGMS,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果詳見表1。

表1 研究對象的基本資料

2.多元線性逐步回歸分析MAGE與胰島功能相關(guān)性：以MAGE為因變量，HOMA-IR、HOMA-β、△I120/△G120、FINS為自變量，HOMA-β、△I120/△G120進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：MAGE=8.042-0.388HOMA-β-0.444△I120/△G120，其中△I120/△G120與MAGE相關(guān)系數(shù)最大。

3.多元線性逐步回歸分析MAGE與其他因素相關(guān)性：以MAGE為因變量，F(xiàn)BG、腰圍、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年齡為自變量， FBG、HbA1c進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：MAGE=1.450+2.415FBG+0.236 HbA1c，其中FBG與MAGE相關(guān)系數(shù)最大。

4.FBG分層后多元線性逐步回歸分析MAGE與其他因素相關(guān)性：以MAGE為因變量，F(xiàn)BG、腰圍、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年齡為自變量，F(xiàn)BG<8.0mmol/L組，腰圍、BMI、HbA1c進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：MAGE=5.994-0.113腰圍+0.246BMI+0.351HbA1c，其中HbA1c與MAGE相關(guān)系數(shù)最大；8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L組，TG、年齡進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：MAGE=4.754-2.472TG+0.043年齡，其中TG與MAGE相關(guān)系數(shù)最大；FBG>11.0mmol/L組，F(xiàn)BG、LDL-C進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：MAGE=-0.302+4.938FBG +0.453LDL-C，中FBG與MAGE相關(guān)系數(shù)最大。

5.多元線性逐步回歸分析FBG影響因素：以FBG為因變量，腰圍、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、年齡為自變量，腰圍、TG、HbA1c、年齡進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：FBG=1.155-0.003年齡-0.005腰圍0.212TG+0.036HbA1c，其中TG與FBG相關(guān)系數(shù)最大。

6.多元線性逐步回歸分析HbA1c影響因素：以HbA1c為因變量，腰圍、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG、年齡為自變量，LDL-C、FBG進(jìn)入最終方程(P<0.01)，方程為：HbA1c=0.269+7.714FBG+0.652 LDL-C，其中FBG與HbA1c相關(guān)系數(shù)最大。

討 論

2型糖尿病患者的血糖控制與慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以往，HbA1c是評價血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，CGMS問世以后，研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動亦是評價血糖控制情況的重要指標(biāo)。血糖波動也稱血糖變異性，指血糖水平在其波動的高值和低值之間變化動蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)。CGMS配套的軟件可提供諸多患者的血糖波動參數(shù)，如24h平均血糖水平(24h mean blood glucose，24hMBG)、平均血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of mean blood glucose，SDBG)、最大血糖波動幅度(large amplitude of glycemic excursions，LAGE)、日間血糖平均絕對差(the mean of daily differences，MODD)以及MAGE等。MAGE是統(tǒng)計(jì)日內(nèi)波動幅度大于設(shè)定值(一般設(shè)定為1個標(biāo)準(zhǔn)差)的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計(jì)算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值。它可以不依賴于血糖的整體水平真正反映血糖波動的程度，目前被認(rèn)為是評估日內(nèi)血糖波動的金標(biāo)準(zhǔn)[5～7]。Tong等[8]的一項(xiàng)納入了228例糖尿病患者的研究表明，與其他血糖波動指數(shù)比較，MAGE與冠狀動脈病變、腦卒中和慢性腎臟病顯著相關(guān)，即MAGE的血管結(jié)局預(yù)測能力更強(qiáng)。然而，相較于HbA1c的測定，CGMS價格昂貴并且操作較復(fù)雜，并不能在臨床廣泛開展。因此，本研究探討并分析初診2型糖尿病患者M(jìn)AGE影響因素，旨在為此類患者的臨床診治提供指導(dǎo)。

本研究顯示，MAGE與HOMA-β、△I120/△G120呈正相關(guān)，而與HOMA-IR不相關(guān)，其中△I120/△G120與MAGE相關(guān)性最強(qiáng)。也就是說，初診2型糖尿病患者的平均血糖波動幅度隨著胰島β細(xì)胞胰島素分泌水平特別是晚相胰島素分泌水平下降而增大，而與胰島素抵抗程度無關(guān)。Kramer等[9]通過對61例早期2型糖尿病患者進(jìn)行為期4周的胰島素強(qiáng)化降糖治療后發(fā)現(xiàn)，血糖波動可以通過胰島β細(xì)胞分泌功能的改善而得到改變。Yuan等[10]也發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能改善后，血糖波動得到有效的控制。Kohnert等[11]對59例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)β細(xì)胞功能和餐后β細(xì)胞功能均與MAGE相關(guān)，胰島素敏感度指數(shù)與MAGE不相關(guān)，而餐后β細(xì)胞功能是口服降糖藥物的2型糖尿病患者M(jìn)AGE的獨(dú)立影響因素。也有研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動與餐后早相β細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)[12]。因考慮到2型糖尿病患者早相β細(xì)胞功能在糖耐量異常階段就已減退甚或缺失，在糖尿病階段胰島素分泌高峰多在餐后2h左右出現(xiàn)，故本研究采用HOMA-β和晚相胰島素分泌指數(shù)△I120/△G120來評價胰島功能，但未評估早相胰島素分泌指數(shù)也是本研究不足之處。

本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c、FBG是MAGE獨(dú)立影響因素，且均與MAGE呈正相關(guān)，其中FBG與MAGE相關(guān)系數(shù)最大，也就是說，初診的未經(jīng)任何治療的2型糖尿病患者FBG越高或者HbA1c越高，MAGE越大。一項(xiàng)291例針對老年男性2型糖尿病患者的研究表明，HbA1c 在7%以上的患者M(jìn)AGE顯著高于HbA1c<7%的患者，Pearson相關(guān)分析表明，MAGE與HbA1c顯著相關(guān)(r=0.229，P<0.01)[13]。另一項(xiàng)108例針對2型糖尿病患者的研究表明，相較于HbA1c<7%的患者，HbA1c>7%的患者M(jìn)AGE更高[14]。而Frch等[15]的一項(xiàng)關(guān)于餐前和餐后葡萄糖暴露、血糖波動和非血糖因素對有糖尿病和無糖尿病的個體的HbA1c的相對貢獻(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動與HbA1c不相關(guān)。造成這些差異的原因可能和研究對象的選擇不同、樣本量的差異以及是否應(yīng)用降糖藥物有關(guān)。于是，本研究對FBG進(jìn)行了分層，發(fā)現(xiàn)當(dāng)FBG<8.0mmol/L時，HbA1c與MAGE相關(guān)性最強(qiáng)，F(xiàn)BG與MAGE不相關(guān)，當(dāng)FBG>11.0mmol/L時，F(xiàn)BG與MAGE相關(guān)性最強(qiáng)，HbA1c與MAGE不相關(guān)，而當(dāng)8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L時，F(xiàn)BG及HbA1c均與MAGE不相關(guān)。也就是說，當(dāng)FBG<8.0mmol/L時，HbA1c越高，MAGE越大，當(dāng)FBG>11.0mmol/L時，F(xiàn)BG越高，MAGE越大。

同時，本研究還對HbA1c和FBG的影響因素分別做了分析，對HbA1c影響因素分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C、FBG與HbA1c呈正相關(guān)，其中FBG與HbA1c相關(guān)性最強(qiáng)。對FBG影響因素分析發(fā)現(xiàn)， TG、HbA1c與FBG呈正相關(guān)，其中TG與FBG相關(guān)性最強(qiáng)。也就是說，LDL-C越高，HbA1c越高，TG越高，F(xiàn)BG越高，F(xiàn)BG與HbA1c則互為正相關(guān)。糖尿病患者除了糖代謝紊亂外，還存在脂代謝的異常，血糖與血脂密切相關(guān)。Hussain等[16]研究結(jié)果顯示，與HbA1c≤7%的患者比較，HbA1c>7%的患者膽固醇、LDL-C和LDL-C/HDL-C比值顯著升高?？赡軝C(jī)制為幾乎所有糖尿病患者，無論是以胰島素抵抗為主，還是以胰島素分泌缺陷為主, 均存在明顯的胰島素作用不足[17]。

脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)是水解TG的主要酶，LPL的合成分泌及活性都依賴胰島素作用, 故高血糖時由于胰島素作用下降, 富含TG的顆粒水解速度減慢, 直接導(dǎo)致血TG水平升高。正常代謝時2/3的LDL-C經(jīng)受體通路清除，而高血糖時LDL-C本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變包括粒子體積變小、氧化修飾及非酶糖基化作用等，就會使其受體不易識別LDL粒子, 造成LDL受體通路清除受阻, 血中LDL的攝取和清除減慢，導(dǎo)致LDL-C水平升高。最近的研究則顯示，腸細(xì)胞在2型糖尿病血脂異常中起主導(dǎo)作用，因?yàn)樵诟哐獫{游離脂肪酸和高葡萄糖的環(huán)境下，它增加了載脂蛋白B-48的產(chǎn)生[18]。而FBG與HbA1c的相關(guān)性，研究結(jié)果不盡相同。但大多數(shù)研究表明，F(xiàn)BG對HbA1c有著重要的貢獻(xiàn)，但伴隨HbA1c的高低，貢獻(xiàn)的程度不一。Kikuchi等[19]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbA1c<8%時，F(xiàn)BG與HbA1c無相關(guān)性，而HbA1c>8%時，F(xiàn)BG與HbA1c呈正相關(guān)。Scheen等[20]的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BG對HbA1c的貢獻(xiàn)隨HbA1c的升高而增大。而Frch等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在HbA1c<6.5%的2型糖尿病患者中，所有的血糖測量值均與HbA1c相關(guān)，餐前血糖和餐后血糖分別可以解釋HbA1c變異的14%和18%，在HbA1c≥6.5%的患者中，這些血糖暴露占HbA1c變異的50%以上，并且餐前血糖和餐后血糖具有相同的相對貢獻(xiàn)。

綜上所述，對于初診的未經(jīng)治療的2型糖尿病患者，MAGE隨胰島β細(xì)胞分泌功能特別是晚相胰島素分泌指數(shù)降低而升高，HbA1c 、FBG是MAGE獨(dú)立影響因素，其中FBG對MAGE影響最大，并且僅在FBG<8.0mmol/L時，MAGE隨HbA1c升高而增大，而FBG與HbA1c密切相關(guān)，且二者均與血脂相關(guān)。因此，對于初診2型糖尿病患者，積極的降脂、降糖特別是降低空腹血糖及保護(hù)胰島功能的藥物治療，有望減少血糖波動，進(jìn)而延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。但本研究樣本量較小，研究結(jié)果尚需要更大的樣本量以及多中心的大型前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。