黃 瑩，孫 力，范 瑞

(1.新疆第二師庫爾勒醫(yī)院藥劑科，新疆 庫爾勒 841000；2.新疆自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，新疆臨床藥學(xué)研究所，新疆 烏魯木齊 830000；3.新疆第九師醫(yī)院藥劑科，新疆 塔城 834600)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前冠心病治療的重要手段，支架內(nèi)血栓形成是其術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一。通過臨床藥師參與1例PCI術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成并發(fā)肝功能異?；颊叩乃幬镏委煼治龊退帉W(xué)監(jiān)護(hù)，從藥物選擇、藥物相互作用和藥品不良反應(yīng)等方面，探討臨床藥師在促進(jìn)患者個(gè)體化用藥和保證患者用藥安全中發(fā)揮的作用。

1 病例資料

患者女性，47歲，維吾爾族，身高165 cm，體重70 kg。既往病史：確診高血壓病3個(gè)月，未服用降壓藥。無肝炎、結(jié)核等家族遺傳病史；無食物、藥物過敏史；否認(rèn)輸血、飲酒史。患者于8 h前無明顯誘因出現(xiàn)胸痛，赴新疆維吾爾自治區(qū)醫(yī)院就診。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏82次/min，呼吸16次/min，血壓147/92 mmHg。心電圖示急性非ST段抬高型心肌梗死，肌酸激酶(CK)2589 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)292 ng/ml、肌鈣蛋白I(cTnI)68.2 ng/ml，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)57 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)281 U/L。

入院診斷：①急性非ST段抬高型心肌梗死；②高血壓3級(很高危組)。

2 治療經(jīng)過

入院后給予患者硝酸甘油注射液30 mg，微量泵泵入(ivvp)，臨時(shí)使用1次(st)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，依諾肝素注射液40 mg，皮下注射(ih)，q12h抗凝，阿司匹林腸溶片100 mg，po，qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，po，qd雙聯(lián)抗血小板，瑞舒伐他汀鈣片20 mg，po，qn調(diào)脂，注射用蘭索拉唑30 mg，ivgtt，bid預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等治療。入院10 h后行PCI術(shù)，造影示左前降支(LAD)近段完全閉塞，植入支架1枚，術(shù)后造影見支架內(nèi)無殘余狹窄，心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)血流3級。同時(shí)，用靜脈泵給予注射用鹽酸替羅非班12.5 mg，持續(xù)24 h；術(shù)后停用依諾肝素注射液，加用琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，po，qd、鹽酸貝那普利片10 mg，po，qd抗心肌缺血，螺內(nèi)酯片20 mg，po，qd+呋噻米片20 mg，po，qd利尿。第5天(術(shù)后第4天)，患者再發(fā)胸痛。心電圖示下壁、前壁心梗圖形，ST-T改變。復(fù)查CK 676 U/L，CK-MB 20.3 ng/ml，考慮為亞急性支架內(nèi)血栓形成。再次行造影提示LAD近段原支架內(nèi)完全閉塞，TIMI血流0級，支架近端及遠(yuǎn)端可見夾層影及血栓影。術(shù)中給予患者靜脈推注普通肝素注射液7 000 U，用靜脈泵給予患者注射用鹽酸替羅非班12.5 mg，術(shù)后持續(xù)使用24 h，并在球囊輔助下于原支架近端病變處再置入支架1枚。復(fù)查造影見狹窄消失，TIMI血流3級。停用鹽酸替羅非班后，給予患者依諾肝素注射液40 mg，ih，q12h抗凝。行CYP2C19基因型檢測，結(jié)果示患者基因型為CYP2C19*1/*2，中等代謝。調(diào)整硫酸氫氯吡格雷片劑量為150 mg，po，qd。臨床藥師建議將蘭索拉唑30 mg，ivgtt，bid換為對氯吡格雷作用影響較小的泮托拉唑40 mg，ivgtt，qd。醫(yī)囑采納建議。第7天，患者ALT 176 U/L，AST 197 U/L，白蛋白32.1 g/L。完善檢查排除病毒性肝炎。臨床藥師建議用替格瑞洛90 mg，po，bid替代氯吡格雷150 mg，po，qd，并減少瑞舒伐他汀劑量為10 mg，po，qn。醫(yī)囑采納建議。第8天，患者ALT 111 U/L，AST 69 U/L。加用雙環(huán)醇片50 mg，po，tid保肝,停用依諾肝素鈉注射液。第10天，患者ALT 80 U/L，AST 57 U/L；CK 119 U/L，CK-MB 1.59 ng/ml。患者未再出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀，病情較穩(wěn)定，于第11天由心臟重癥監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)至普通病房，繼續(xù)觀察治療。

3 分析與討論

3.1 患者支架內(nèi)血栓形成的原因及抗血小板方案調(diào)整分析

亞急性支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素主要是支架貼壁不良和抗血小板治療不充分[1]。就本例患者而言，導(dǎo)致其支架內(nèi)血栓形成最可能的原因是抗血小板治療不充分，具體原因分析如下。

3.1.1首次PCI術(shù)前未給予負(fù)荷劑量的氯吡格雷

《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》(2016，簡稱指南)指出，對于非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者PCI圍術(shù)期的抗栓治療，PCI術(shù)前應(yīng)給予患者口服阿司匹林腸溶片負(fù)荷劑量100～300 mg的基礎(chǔ)上加1種P2Y12受體拮抗劑(如氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg)，該患者首次PCI術(shù)前未給予負(fù)荷劑量氯吡格雷。充分的抗血小板治療對于心肌梗死患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要意義，本病例中患者無高危出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證，入院后醫(yī)師未按照心血管?？圃\療規(guī)范于首次PCI術(shù)前給予患者負(fù)荷劑量的氯吡格雷，體現(xiàn)出醫(yī)師執(zhí)行指南的依從性較低，需加強(qiáng)指南的學(xué)習(xí)和實(shí)踐，縮小臨床治療實(shí)踐與指南之間的差距。

3.1.2患者CYP2C19基因突變致氯吡格雷抵抗

患者PCI術(shù)后足劑量服用雙聯(lián)抗血小板藥物，聯(lián)合依諾肝素抗凝，用藥依從性良好。考慮該患者可能存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。氯吡格雷為前體藥物，主要通過由CYP2C19編碼基因的代謝酶控制并發(fā)揮抗血小板聚集作用，而CYP2C19代謝酶存在基因多態(tài)性，中國人群CYP2C19基因突變頻率較高[2]。Sibbing等[3]通過對2485例冠脈支架置入患者隨訪研究發(fā)現(xiàn),攜帶*2等位基因的患者主要心血管不良事件發(fā)生率明顯高于純合子CYP2C19*1的野生型,結(jié)果提示CYP2C19基因多態(tài)性與冠脈支架植入患者的氯吡格雷抵抗及臨床不良事件有相關(guān)性。該患者基因型為CYP2C19*1/*2，中等代謝。導(dǎo)致氯吡格雷腸道中轉(zhuǎn)運(yùn)下降及在肝臟中生物轉(zhuǎn)化能力減弱，常規(guī)劑量的氯吡格雷無法有效轉(zhuǎn)化為其活性產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板作用，導(dǎo)致患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

3.1.3氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的相互作用致氯吡格雷抵抗

在以往氯吡格雷抵抗的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，藥物相互作用有較大占比，尤其是與PPI之間的相互作用。有研究表明PPI會(huì)增加PCI術(shù)后再次發(fā)生心血管負(fù)性事件的風(fēng)險(xiǎn)，建議謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合用藥，盡可能避免相關(guān)負(fù)性事件的發(fā)生[4]。另一項(xiàng)研究表明，蘭索拉唑聯(lián)合氯吡格雷對負(fù)性心血管事件的發(fā)生率影響最大[5]。而泮托拉唑具有獨(dú)特硫酸化代謝旁路，當(dāng)與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)，可通過旁路代謝而不干擾氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化，對氯吡格雷作用影響較小[6]。故臨床藥師建議將蘭索拉唑調(diào)整為泮托拉唑。

綜上所述，該患者支架內(nèi)血栓形成的最主要原因可能是抗血小板治療不充分。醫(yī)囑給予患者雙倍劑量的氯吡格雷后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，不能排除氯吡格雷引起的罕見肝損害，臨床藥師建議用替格瑞洛90 mg，po，bid替代氯吡格雷150 mg，po，qd。醫(yī)生采納建議。替格瑞洛是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，吸收快，不受CYP2C19基因影響，其抗血小板作用迅速，與氯吡格雷相比，抗血小板作用更迅速、有效并持久，對于CYP2C19弱代謝型患者，其療效明顯優(yōu)于氯吡格雷[3]。

3.2 患者肝功能異常的原因分析

患者入院時(shí)肝功能正常。二次PCI術(shù)后第3天發(fā)現(xiàn)ALT、AST超過正常值的3倍以上，具體肝功能指標(biāo)變化見圖1。在排除病毒性肝炎后，經(jīng)查閱文獻(xiàn)，臨床藥師考慮與該患者的用藥情況和疾病進(jìn)展相關(guān)。

圖1 患者PCI術(shù)后肝功能指標(biāo)變化

3.2.1藥物因素

薈萃分析顯示，急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術(shù)前給予高劑量瑞舒伐他汀(20或40 mg/d)可顯著減少術(shù)后主要心血管不良事件[7]。張?zhí)m芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予20 mg瑞舒伐他汀可顯著改善急性ST段心肌梗死(STEMI)患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流，保證心肌組織灌注，減少心肌缺血再灌注損傷。李宏松等[9]的研究結(jié)果表明，PCI術(shù)前應(yīng)用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀可降低急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者再灌注心律失常發(fā)生率。而在指南中也明確指出，ACS患者無論是否接受PCl治療，無論基線膽固醇水平高低，均應(yīng)及早服用他汀類藥物，但目前缺少硬終點(diǎn)高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)支持在這些患者PCI術(shù)前早期使用負(fù)荷高劑量他汀類，亞洲與我國的研究結(jié)果顯示PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量他汀類不優(yōu)于常規(guī)劑量，不建議對ACS患者PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量他汀類。醫(yī)囑在首次PCI術(shù)前過早給予患者負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀鈣片20 mg，po，qn，可能會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。綜上所述，結(jié)合患者情況，筆者推薦ACS患者PCI術(shù)前使用常規(guī)劑量他汀類藥物即可。而對于PCI術(shù)后患者，往往需要常規(guī)劑量倍增的他汀類，但隨著劑量的增加,他汀類藥物的不良反應(yīng)也會(huì)增加。他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)即轉(zhuǎn)氨酶升高，且這種轉(zhuǎn)氨酶升高通常無癥狀，并表現(xiàn)為劑量依賴性[10]。一項(xiàng)上市后藥物的監(jiān)測結(jié)果表明,瑞舒伐他汀較普伐他汀、阿托伐他汀有較高的蛋白尿及肝臟損傷等不良反應(yīng)[11]。Giuseppe等[12]也發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對肝臟有毒性，認(rèn)為瑞舒伐他汀較其他的他汀類具有更強(qiáng)的肝臟選擇性和有效性，暗示了瑞舒伐他汀有較高的肝臟毒性。同時(shí)，該患者還存在低蛋白血癥，可能造成瑞舒伐他汀結(jié)合型濃度低、游離型濃度高，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷。另外患者應(yīng)用瑞舒伐他汀的同時(shí)，還合用了其他藥物，經(jīng)查閱文獻(xiàn)，低分子量肝素與他汀類藥物合用有引起轉(zhuǎn)氨酶升高的文獻(xiàn)報(bào)道[13]。一項(xiàng)回顧性分析也發(fā)現(xiàn)低分子量肝素與他汀類藥物合用可致轉(zhuǎn)氨酶升高，兩者可能有協(xié)同效應(yīng)[14]。

除此之外，還發(fā)現(xiàn)氯吡格雷和美托洛爾有罕見肝損害的報(bào)道[15-16]。首次PCI術(shù)后患者開始服用琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，po，qd，且住院期間一直未停用。但患者在服用氯吡格雷150 mg，qd，2d后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，而停用氯吡格雷，更換替格瑞洛后次日，轉(zhuǎn)氨酶即下降。與此同時(shí)，醫(yī)囑還采取了停用依諾肝素、減量瑞舒伐他汀和加用保肝藥物治療的處理，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，氯吡格雷關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為可能，美托洛爾關(guān)聯(lián)性評價(jià)為可能無關(guān)。

3.2.2患者疾病進(jìn)展致轉(zhuǎn)氨酶升高

患者支架內(nèi)血栓后3 d發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮也可能與疾病進(jìn)展相關(guān)。支架內(nèi)血栓后，心肌壞死、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定造成可逆性的肝損害，導(dǎo)致心肌及肝臟的ALT及AST釋放入血，致使血清ALT及AST水平升高。AST 4～10 h上升，20～30 h達(dá)到峰值，維持3～6 d，而ALT的升高時(shí)間較AST后移，且維持1～6 d[17]。

綜合以上因素，無法明確判定是哪一種藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高。其轉(zhuǎn)氨酶升高可能是多種因素共同作用的結(jié)果：PCI術(shù)后繼發(fā)支架內(nèi)血栓，伴有低蛋白血癥，強(qiáng)化他汀類的同時(shí)還并用了依諾肝素、氯吡格雷等藥物，疾病進(jìn)展及藥物因素均有可能導(dǎo)致患者轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床藥師建議停用氯吡格雷、依諾肝素，改用替格瑞洛，并建議給予瑞舒伐他汀減量。醫(yī)囑采納建議，患者轉(zhuǎn)氨酶下降明顯。

3.3 關(guān)于他汀類藥物選擇的分析

他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基石，但用所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高。臨床常用的他汀類藥物有辛伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀。辛伐他汀需經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，屬于中強(qiáng)度他汀，且易引起肝酶升高，該患者不宜使用；普伐他汀雖無需肝臟代謝，蛋白結(jié)合率低，但其代謝物無活性，且降脂作用較弱，也不推薦使用；匹伐他汀很少經(jīng)肝臟CYP2C9代謝，與P450酶系相關(guān)的藥物合用很少發(fā)生相互作用，且半衰期較長，較低劑量(2 mg)即可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平30%～50%，綜合安全性和有效性，該患者可考慮使用該藥；阿托伐他汀也需經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝，屬于強(qiáng)效他汀，也易引起肝酶升高。對于該患者，為了更好地進(jìn)行心血管事件的二級預(yù)防，筆者建議仍使用強(qiáng)效他汀，即阿托伐他汀和瑞舒伐他??；患者肝酶升高可能是多因素造成的，也并不能確定是他汀類藥物引起的肝酶升高。因此，在該患者用藥期間，可重點(diǎn)監(jiān)測患者肝酶，如患者轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)>3倍正常高限值，則可考慮停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用其他的他汀類治療。而此患者經(jīng)過停用氯吡格雷、依諾肝素及減量瑞舒伐他汀后，轉(zhuǎn)氨酶下降明顯，可繼續(xù)使用瑞舒伐他汀治療。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥教育

4.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

為提高臨床治療效果、改善患者生活質(zhì)量，臨床藥師協(xié)同醫(yī)護(hù)人員從療效及藥物安全性兩方面對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，主要包括：①療效監(jiān)護(hù)：密切監(jiān)護(hù)患者癥狀體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，關(guān)注患者胸痛癥狀緩解情況，心電圖轉(zhuǎn)歸情況，心肌損傷標(biāo)志物恢復(fù)情況，血脂、血壓、心率等指標(biāo)的改善情況。②不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)：患者PCI術(shù)后使用阿司匹林和氯吡格雷口服，替羅非班靜脈泵入/依諾肝素皮下注射三聯(lián)抗栓治療，大大增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)關(guān)注患者是否有出血的不良反應(yīng)，且需監(jiān)測患者的凝血功能及血小板計(jì)數(shù)。此外，替格瑞洛可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、緩慢型心律失常等不良反應(yīng)，需監(jiān)護(hù)患者有無呼吸困難癥狀。應(yīng)用瑞舒伐他汀期間需監(jiān)測肝功能。服用利尿劑期間，監(jiān)測患者電解質(zhì)，尤其是血鉀水平。

4.2 用藥教育

支架植入術(shù)后需長期規(guī)律服用抗血小板藥物預(yù)防血栓形成，告知患者PCI術(shù)后抗血小板治療時(shí)必須長期服用阿司匹林，替格瑞洛需服用12個(gè)月，每日固定時(shí)間服藥，如有漏服需在4 h內(nèi)補(bǔ)服。告知患者瑞舒伐他汀需堅(jiān)持長期服用，出院后定期監(jiān)測血脂，控制LDL-C<1.8 mmol/L。美托洛爾和貝那普利可提高心肌梗死患者生存率，可采用最大耐受劑量長期服用?；颊吖谛牟『喜⒏哐獕海柽M(jìn)行有效的血壓和心率管理，控制血壓<140/90 mmHg(收縮壓不低于110 mmHg)，心率在55～65次/min。囑其注意觀察有無皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、肌痛等情況發(fā)生，定期監(jiān)測心肌損傷標(biāo)志物、肝功能、血脂水平，出現(xiàn)不適癥狀及時(shí)就醫(yī)。嚴(yán)格控制飲食，宜以清淡、低糖、低脂飲食為主，適量運(yùn)動(dòng)，并保持樂觀積極的心態(tài)。

5 小結(jié)

支架內(nèi)血栓形成是PCI術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，處理不當(dāng)或不及時(shí)可能危及患者生命，其誘發(fā)因素復(fù)雜，而藥物因素可能是導(dǎo)致患者亞急性支架內(nèi)血栓形成的重要原因。CYP2C19基因多態(tài)性可影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝過程，與患者的臨床轉(zhuǎn)歸和終點(diǎn)事件密切相關(guān)，該患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓，其抗血小板治療就顯得尤為重要。本案例中臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)所長，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整患者藥物治療方案，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，充分體現(xiàn)了臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的重要作用。