張佳佳 王曉紅 王冰心 黨小紅*

山西醫(yī)科大學(xué)1(030000) 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

背景：目前糞菌移植(FMT)已成為治療某些復(fù)雜腸道疾病的新方法，對(duì)艱難梭菌感染(CDI)的療效顯著。目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的療效及其可能的影響因素。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入FMT治療UC的臨床試驗(yàn)。采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)行meta分析，采用單個(gè)率meta分析評(píng)估不同因素對(duì)FMT療效的影響。結(jié)果：共納入11篇文獻(xiàn)，包括4篇RCTs和7篇非RCTs。RCTs行meta分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療UC的臨床緩解率和有效率均顯著高于對(duì)照組(OR=2.89，95% CI: 1.70～4.92，P<0.000 01；OR=2.70, 95% CI: 1.31～5.57, P=0.007)。單個(gè)率meta分析顯示，下消化道移植組的臨床緩解率顯著高于上消化道移植組(39%對(duì)19%，P=0.037)，而不同供體選擇組別之間無(wú)明顯差異(P=0.967)。結(jié)論： FMT可有效治療UC，經(jīng)下消化道途徑移植的效果較好，無(wú)特定供體群體選擇。

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，遺傳個(gè)體受環(huán)境因素或其他因素影響后使腸道微環(huán)境受到干擾而發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。與健康人群相比，UC患者腸道微生物群的多樣性降低、球桿比失調(diào)。目前UC的治療主要針對(duì)免疫抑制、控制炎癥等，但不良反應(yīng)較多、長(zhǎng)期療效并不理想，約25%的患者須接受結(jié)腸切除術(shù)。糞菌移植(FMT)是一種將健康人的糞便以混懸液的方式通過(guò)一定途徑輸入至病患個(gè)體腸道內(nèi)以恢復(fù)或補(bǔ)充正常腸道菌群，從而實(shí)現(xiàn)治療疾病的手段。FMT可使腸道內(nèi)變形菌減少、微生物多樣性恢復(fù)，是目前治療艱難梭菌感染(CDI)的有效方法[1]。目前FMT已用于炎癥性腸病、腸易激綜合征、胰島素抵抗等自身免疫病的治療[2-3]。UC中正常厭氧菌群(如梭狀芽孢桿菌群和擬桿菌亞種)的減少與病原生物體(如變形桿菌)的增加有關(guān)，F(xiàn)MT可通過(guò)改善腸道微環(huán)境來(lái)重塑UC患者腸道微生物群的組成。本研究通過(guò)納入FMT治療UC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)或非RCTs，旨在探討FMT治療UC的療效及其可能的影響因素。

資料與方法

一、檢索策略

檢索2010年1月—2018年3月PubMed、Medline、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：“糞菌移植”、“菌群移植”、“腸道微生物群移植”、“潰瘍性結(jié)腸炎”、“炎癥性腸病”；外文檢索詞：“faecal/fecal/stool microbiota trans-plantation”、“intestinal microbiota transplantation”、“ulcerative colitis”、“inflammatory bowel disease”、“FMT”、“UC”、“IBD”，將主題詞與自由詞組合后進(jìn)行檢索。同時(shí)手工檢索并追蹤納入文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)FMT治療UC的臨床試驗(yàn)，研究樣本量≥8；干預(yù)措施中存在FMT即可，不限制設(shè)置對(duì)照組。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤15歲；②非人體臨床試驗(yàn)；③合并CDI；④未報(bào)告臨床終點(diǎn)事件；⑤病程少于1年，未聯(lián)合用藥；⑥meta分析類文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估與數(shù)據(jù)收集

采用MINORS[4]條目評(píng)估納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，其中前8條評(píng)估非RCTs，后4條評(píng)估RCTs，項(xiàng)目評(píng)分分別記為0分(未報(bào)告)、1分(報(bào)告但不充分)和2分(報(bào)告充分)。采用牛津CEBM證據(jù)等級(jí)對(duì)RCTs行meta分析質(zhì)量的評(píng)估。

兩名研究者共同對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，包括出版年份、作者、樣本特征(疾病狀態(tài)、Mayo評(píng)分、病程、年齡、伴隨用藥)、主要和次要終點(diǎn)事件、達(dá)到終點(diǎn)事件的樣本例數(shù)、FMT次數(shù)或頻率、移植途徑、供體的選擇、追蹤周期等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，納入研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，若無(wú)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。因RCTs數(shù)量少，采用Egger’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。對(duì)于相關(guān)因素的分析采用單個(gè)率meta分析，然后采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果和質(zhì)量評(píng)估

初步檢索到2 062篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)查重、閱讀文題、摘要等排除2 036篇，進(jìn)一步閱讀全文排除12篇，另有3篇因未能被軟件評(píng)估而排除，最終共納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，其中4篇RCTs[5-8]，其余7篇為小規(guī)模非RCTs[9-15]。各納入文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1、表2。MINROS條目評(píng)估顯示，RCTs評(píng)分>18分，非RCTs評(píng)分>11分,文獻(xiàn)質(zhì)量均符合研究標(biāo)準(zhǔn)。且4篇RCTs的牛津CEBM證據(jù)等級(jí)評(píng)估達(dá)A級(jí)，說(shuō)明文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

二、RCTs的meta分析

1. 臨床緩解率：共納入4篇RCTs[5-8]，各研究的異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)(P=0.57，I2=0%)。FMT組的臨床緩解率顯著高于對(duì)照組(OR=2.89, 95% CI: 1.70～4.92,P<0.000 01)(圖1)。Egger’s檢驗(yàn)顯示存在發(fā)表偏倚。

2. 臨床有效率：共納入4篇RCTs[5-8]，各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.12，I2=49%)，采用固定效應(yīng)模型。FMT組的臨床有效率顯著高于對(duì)照組(OR=2.70, 95% CI: 1.31～5.57,P=0.007)(圖2)。Egger’s檢驗(yàn)顯示存在發(fā)表偏倚。

三、單個(gè)率meta分析

共納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，各研究的異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)(P=0.09，I2=39%)?？傮w臨床緩解率為32%(圖3)。

1. 移植途徑：剔除Wei等[12]的研究(移植途徑為上下消化道聯(lián)合)后，將患者分為上消化道移植和下消化道移植組，兩組之間有同質(zhì)性(P=0.418)。4篇文獻(xiàn)[8,11,13,15]納入上消化道移植組，各研究異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)(P=0.34，I2=11%)，臨床合并緩解率為19%。6篇文獻(xiàn)[5-7,9-10,14]納入下消化道移植組，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，臨床合并緩解率為39%。下消化道移植組的臨床緩解率顯著高于上消化道移植組(P=0.037)(圖4)。

2. 供體選擇：將患者分為供體關(guān)聯(lián)組、供體不相關(guān)組、不明確組，三組之間有同質(zhì)性(P=0.233)。3篇文獻(xiàn)[8,14-15]納入供體關(guān)聯(lián)組，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，臨床合并緩解率為30%。6篇文獻(xiàn)[5-7,9,11-12]納入供體不相關(guān)組，臨床合并緩解率為32%。2篇文獻(xiàn)[10,13]納入不明確組，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，臨床合并緩解率為42%。三組的臨床緩解率相比無(wú)明顯差異(P=0.967)(圖5)。

表1 納入的RCTs基本特征

a：穩(wěn)定劑量的免疫調(diào)節(jié)劑；b：生物制劑；c：皮質(zhì)類固醇；d：抗TNF；SCCAI：簡(jiǎn)單臨床結(jié)腸炎活動(dòng)指數(shù)

圖1 FMT治療UC的臨床緩解率

圖2 FMT治療UC的臨床有效率

作者年份例數(shù)臨床評(píng)分疾病程度FMT途徑FMT頻率終點(diǎn)事件供體種類不良事件糞便處理追蹤周期供體數(shù)目臨床緩解/有效例數(shù)Jacob等[9]201720 Mayo評(píng)分≥3分輕中度結(jié)腸鏡單次α不相關(guān)無(wú)冷凍120 mL(未報(bào)道)4周多供體5/7Uygun等[10]201730Mayo評(píng)分≥6分難治性結(jié)腸鏡單次α不明確1例發(fā)熱新鮮120～150 g+500 mL 0.9% NaCl溶液12周多供體13/21Zhang等[11]201619Mayo評(píng)分≥6分中重度胃鏡單次α不相關(guān)無(wú)新鮮(未報(bào)道)3個(gè)月多供體2/9Wei等[12]201611Mayo評(píng)分2～10分輕中度胃鏡、結(jié)腸鏡單次γ不相關(guān)2例發(fā)熱新鮮60 g+350 mL 0.9% NaCl溶液12周單供體6/未報(bào)道Vermeire等[13]20168Mayo評(píng)分≥3分難治性鼻胃管2次δ不明確無(wú)冷凍100 g+200 mL 0.9% NaCl溶液8周多供體2/2Scaldaferri等[14]20158Mayo評(píng)分≥4分輕中度結(jié)腸鏡3次α相關(guān)聯(lián)無(wú)未報(bào)道8周多供體3/未報(bào)道Cui等[15]201514蒙特利爾分型S2、S3難治性胃鏡1～2次ε相關(guān)聯(lián)無(wú)冷凍(未報(bào)道)3～18個(gè)月單供體4/8

α：臨床Mayo評(píng)分≤2分，以及無(wú)分支評(píng)分；β：臨床Mayo評(píng)分≤2分；γ：CDAI評(píng)分<150分和CRP<10 mg/L；δ：內(nèi)鏡Mayo評(píng)分<1分；ε：蒙特利爾分型S0；η：CAI≤3；供體關(guān)聯(lián)：與親屬、朋友、共同居住者等比較親密的供體；不相關(guān)：與受試者毫無(wú)關(guān)聯(lián)的健康供體；不明確：包括兩者在內(nèi)的混合使用

圖3 FMT治療UC的總體臨床緩解率

四、不良事件

納入的11篇文獻(xiàn)中均未報(bào)道因FMT而引起的嚴(yán)重不良事件(菌血癥、結(jié)腸切除術(shù)、穿孔壞死、死亡等)，多為輕度的自限性發(fā)熱和胃腸道癥狀(一過(guò)性腹瀉、腹脹等不適)。

討 論

近年來(lái)，F(xiàn)MT已成為治療腸道疾病的可行方法，廣義上FMT的主要目的是恢復(fù)受干擾腸道的微生物環(huán)境，從而治療疾病。多項(xiàng)研究[16-18]認(rèn)為FMT治療UC的優(yōu)勢(shì)大于對(duì)照組，與本meta分析結(jié)果基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，下消化道移植途徑的臨床緩解率明顯優(yōu)于上消化道移植途徑，而Cao等[16]的研究中兩者無(wú)明顯差異，可能與該研究移植途徑分類與其他研究不同所致。本研究發(fā)現(xiàn)各種供體選擇之間的臨床緩解率無(wú)明顯差異，而Cao等[16]的研究更支持不相關(guān)的供體。此外，本研究FMT的總有效率為46.5%，略低于Cao等[16]、Costello等[17]的研究(分別為59.23%、49%)，可能與上述兩項(xiàng)研究未限制入選者年齡有關(guān)。

圖4 不同移植途徑治療的臨床緩解率的單個(gè)率meta分析

圖5 不同供體選擇的臨床緩解率的單個(gè)率meta分析

移植途徑可分為上消化道(鼻胃管、胃鏡)與下消化道(結(jié)腸鏡、灌腸或兩者聯(lián)合)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示下消化道移植的臨床緩解率明顯優(yōu)于上消化道。Cammarota等[19]的系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，下消化道移植途徑的CDI根除率高于上消化道移植途徑。有研究[20]亦發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻腔、十二指腸途徑的FMT治療CDI的不良反應(yīng)較多或FMT療效較差。可能與供體微生物群不能抵抗胃、膽汁中的消化酶、酸度相關(guān)[3,14]。由此可見(jiàn)，上消化道移植途徑亦會(huì)對(duì)FMT治療UC產(chǎn)生影響，且容易發(fā)生不良反應(yīng)。目前有研究建議將糞菌制成膠囊口服，于回腸末端釋放發(fā)揮治療CDI的作用，減少有創(chuàng)移植途徑導(dǎo)致的不適和并發(fā)癥[21]。

供體選擇目前大致分為三類：與患者相關(guān)聯(lián)即有共同生活行為習(xí)慣的親屬、配偶、共同居住的人群，與患者日常生活行為習(xí)慣毫無(wú)關(guān)聯(lián)的人群，以及僅選擇健康供體不論有無(wú)關(guān)聯(lián)。有共同生活行為的群體之間的腸道微生物環(huán)境相似，更符合患者本身所需的腸道微生物環(huán)境，而不相關(guān)供體是否能提供更有效改善或緩解疾病的腸道菌群，目前尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)，三種不同供體選擇之間的臨床緩解率無(wú)明顯差異。與Cao等[16]的研究結(jié)果一致。目前多項(xiàng)研究[7,22-23]發(fā)現(xiàn)，接受FMT治療后受體的腸道微生物環(huán)境多樣性和豐富度有所增加，與供體的微生物組成相似。Jacob等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，取得臨床緩解和改善的受體的菌群種類在相似性分類學(xué)比對(duì)的矩陣上更容易聚集，說(shuō)明存在可改善疾病進(jìn)展的特定菌群。Maoyyedi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，使用抗菌藥物的供體B所治療的UC患者較供體A、C、F的緩解率明顯升高。UC的病理生理學(xué)證實(shí)其發(fā)病機(jī)制中存在某些特定菌群之間的平衡被破壞后引起的免疫失調(diào)[24]。因此，在篩查供體時(shí)應(yīng)選擇存有“有益”、“抗炎細(xì)菌”等的特異性供體。

本研究納入的11篇文獻(xiàn)中均未報(bào)道因FMT而引起的嚴(yán)重不良事件，多為輕度的自限性發(fā)熱和胃腸道癥狀。與Baxter等[25]對(duì)FMT治療腸道疾病不良反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相似，偶見(jiàn)持續(xù)高熱、菌血癥、穿孔等嚴(yán)重不良事件，不能除外可能因本身病情嚴(yán)重所致。多項(xiàng)研究[22,26-27]亦發(fā)現(xiàn)FMT治療UC無(wú)明顯不良反應(yīng)。Paramsothy等[7]的研究發(fā)現(xiàn)FMT組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。任榮榮等[28]的研究中，1例重癥UC患者接受FMT治療后發(fā)生持續(xù)高熱并伴有腹腔積液，且積液培養(yǎng)中出現(xiàn)機(jī)會(huì)致病菌奇異變形菌和白念珠菌感染，給予藥物治療2周后得到控制。未來(lái)仍需行更多的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)探討FMT治療UC的不良事件。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)FMT治療UC有積極的臨床效果，但存在一定發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量少以及樣本量小相關(guān)。經(jīng)下消化道途徑移植的效果較好，無(wú)特定供體群體選擇。由于FMT包括多種相關(guān)因素，對(duì)單因素的分析結(jié)論有所影響。未來(lái)需行更多大規(guī)模、多中心、大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)盡快明確菌群失調(diào)特征后行標(biāo)準(zhǔn)化靶向治療或?qū)⒅委焸€(gè)體化。