王 玲，張玉玨，楊曉娟

(蘭州市第一人民醫(yī)院兒科，蘭州 730050)

特異性皮炎(AD)是一種兒童時期常見的炎性皮膚病。與沒有病史的兒童相比，AD患兒更可能發(fā)生其他特應(yīng)性的疾病，比如食物過敏[1-4]。研究表明，AD患者中IgE介導(dǎo)的食物過敏的發(fā)生率范圍為15%～40%[5-8]。食物的過敏反應(yīng)常常與AD一起發(fā)生，但是對食物的過敏反應(yīng)是否有助于AD體征和癥狀或者臨床的診斷至今未有明確的答案。由食物過敏而引起的蕁麻疹能夠引起AD的惡化，由于組胺的釋放，患者的瘙癢和由此產(chǎn)生的刮擦可能加劇現(xiàn)有的皮膚損傷[9-10]。臨床上，一般使用抗原致敏措施來篩選食物過敏，然而，基于陽性篩查試驗中，對特定食物敏感的患者在食物挑戰(zhàn)中，大于50%的患者不會發(fā)生過敏反應(yīng)，突出致敏并不表明臨床食物過敏的存在[11-12]。由于食物挑戰(zhàn)是耗時且具有潛在的危險，所以確定血清sIgE濃度是否有利于診斷至關(guān)重要。已有研究發(fā)現(xiàn)，過敏測試的假陽性率很高[13]，364例患兒中有89%發(fā)生了消極的食物挑戰(zhàn)[14]。然而，AD患者中特異性IgE的預(yù)測價值尚不清楚。故在本研究中，旨在檢測AD患者的sIgE濃度能否預(yù)測臨床過敏的發(fā)生并評估吡美莫司和載劑組治療組患者食物過敏的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

于2012—2013年在蘭州市第一人民醫(yī)院皮膚科門診招募患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡在3～18個月；(2)入組前診斷為AD不超過3個月；(3)患者至少有輕微的疾病活動，如IGA評分≥2；(4)受試者可以有診斷為AD、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎或哮喘病史的父母或兄弟姐妹，但除了AD以外沒有其他的特應(yīng)性病癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在首次應(yīng)用研究藥物之前7d內(nèi)接受治療的患者；(2)已知或懷疑患者服用了影響AD的局部或全身藥物。在隨機化之前允許使用局部皮質(zhì)類固醇。

共327例患者被隨機分組，324人接受至少1劑研究藥物并納入安全人群，318人至少有1項基線后效力測量，并被納入意向治療(Intent to treat，ITT)人群。患者中男性201人(62.0%)、女性123人(38.0%)，平均年齡為7.6個月的嬰兒(7.6±3.8個月)，為大部分患有輕至中度AD(92%，IGA評分2或3)，TBSA平均值為17.5，EASI的平均值為6.4。

1.2 方法

1.2.1實驗方法 將研究過程分為兩個階段：第一階段是為期24個月的隨機雙盲(DB)控制階段(安慰劑霜與1%吡美莫司乳膏)，第二階段是開放標(biāo)簽(OL)階段，合格患者接受1%吡美莫司乳膏治療12個月，若無效則給予局部類固醇藥物。研究期間最多計劃20次隨訪(電話隨訪、上門隨訪和門診隨訪)：1次篩查訪視，1次基線訪視，其后定期間隔數(shù)周隨訪，OL階段最多6次訪問。在DB階段，使用逐步治療計劃，其中干性皮膚給予潤膚劑，若有瘙癢或其他AD癥狀，則加入研究藥物(1%吡美莫司乳膏或載劑乳膏)。所有完成DB階段并且沒有明確診斷為哮喘的患者納入OL階段，并給予1%吡美莫司乳膏，必要時給予皮質(zhì)類固醇(TCS)治療。實驗結(jié)束后，測定患者的sIgE，且對sIgE值進行食物過敏ROC分析[15]。

整個研究過程中監(jiān)測包括食物過敏在內(nèi)的過敏反應(yīng)的發(fā)展，實驗方案經(jīng)醫(yī)院研究中心倫理道德委員會審查并批準(zhǔn)，并獲得監(jiān)護人的書面知情同意書。

1.2.2評估AD嚴重程度 每次就診或隨訪時均對患者的AD嚴重程度進行IGA量表評估，其中評估分數(shù)表示如下：0無、1微小的疾病、2輕微的疾病、3中度疾病、4嚴重的疾病、5疾病非常嚴重。另外，每次訪視時計算總體表面積的影響(0%～100%的比例)與濕疹面積和嚴重度指數(shù)(EASI)[16]。

1.2.3評估IgE介導(dǎo)的食物過敏 采用Thompson和Hanifin的標(biāo)準(zhǔn)對所有入選患者的食物過敏進行了診斷，其結(jié)果分為確定的(>25分)、很可能的(16～25分)或可能的(5～15分)食物過敏[17]。主要標(biāo)準(zhǔn)(15分)包括食物攝取后出現(xiàn)唇部或面部腫脹、蕁麻疹、惡心、嘔吐、喘息或呼吸窘迫。次要標(biāo)準(zhǔn)(5分)在暴露于相同的食物時反復(fù)反應(yīng)，在攝取食物30min內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。在研究期間發(fā)生的可能的、很可能的或確定的食物過敏被報告為不良事件，并且記錄所懷疑食物以及分級類別。在隨訪期間，通過靜脈穿刺對患者的血液進行牛奶、花生、小麥、海鮮混合物(鱈魚、蝦、金槍魚、三文魚和藍貽貝)、蛋清和大豆的總IgE和sIgE的測定。

1.2.4統(tǒng)計方法 檢測限為0.1kU/L、定量下限為0.35kU/L。sIgE的數(shù)值是通過在大齡兒童(分別為花生14kU/L、牛奶15kU/L和蛋清7kU/L)中公布的90%陽性預(yù)測值來選擇的，并且確定新的檢測點(花生5kU/L、牛奶5kU/L和蛋清2kU/L)，對于海鮮、小麥和大豆，檢測限為0.35kU/L[18]。

1.3 統(tǒng)計分析

所有統(tǒng)計分析均使用SAS 8.2和9.1.3(SAS Institute，Inc，Cary，NC)進行。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)，P<0.050被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗并對2個治療組之間食物過敏患者的百分比進行比較[19]。對于每種食物過敏，使用邏輯回歸模型研究sIgE與食物過敏之間的關(guān)系[20]。

2 結(jié)果與分析

2.1 過敏患者及其發(fā)展

在OL階段結(jié)束時，有15.9%的患者發(fā)生食物過敏。首次診斷食物過敏的平均時間為333d，中位數(shù)為152d。在ITT人群中，最常見的食物過敏是花生、牛奶和蛋清，分別占6.7%、4.3%和4.0%[17]。在OL結(jié)束時，只有0.4%的患者對海產(chǎn)品產(chǎn)生過敏，0.3%的患者對小麥過敏，對大豆有0.4%的患者發(fā)生了過敏，食物過敏百分比隨著時間的推移而下降。在OL結(jié)束時，發(fā)生哮喘的患者占10.7%、過敏性結(jié)膜炎的占14.1%、過敏性鼻炎的占22.6%。

2.2 食物過敏、AD嚴重程度和AD治療之間的關(guān)系

在本研究結(jié)束時，發(fā)生1種或多種食物過敏的患者百分比隨著基線時AD嚴重程度的IGA增加而增加(圖1A)。其中，1種、2種和3種或更多的食物過敏患者的相對比例沒有隨著嚴重程度的增加而改變，對1種食物的過敏仍然是最常見的，僅有3.7%的患者對3或4種食物過敏?；€IGA評分增加的患者中，OL結(jié)束時測量的牛奶、蛋和花生的總血清IgE和sIgE也增加(圖1B和1C)。

DB組末期食物過敏患者的比例無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(吡美莫司組為16.2%、載劑組為13.8%，P>0.05)。同樣，在OL階段結(jié)束時，組間比例沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(吡美莫司組為17.4%、溶媒組為14.6%，P>0.05)，在此期間所有患者接受1%吡美莫司的治療。

A 1種或多種食物過敏患者按基線IGA評分分組的頻率

B AD嚴重程度(通過基線IGA評分)與平均總IgE的關(guān)系

C 通過基線IGA評分對過敏原特異性IgE測量圖1 AD嚴重程度和在OL結(jié)束時的食物過敏數(shù)據(jù)

2.3 sIgE與食物過敏的關(guān)系

牛奶、花生、蛋清和海產(chǎn)品混合物的基線sIgE值與這些食物發(fā)生過敏的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上具有相關(guān)性(表1)。AD的嚴重程度較高(IGA)也可以預(yù)測食物過敏的發(fā)生(表2)。小麥和大豆基線sIgE水平對預(yù)測這些食物的臨床過敏沒有統(tǒng)計學(xué)意義，部分原因可能是由于這些過敏患者數(shù)量較少，大豆和小麥過敏原在體外測試中表現(xiàn)不佳所致(表1)。年齡組不包括在牛奶的回歸分析中，因為沒有大于12月齡的確定的牛奶過敏患者。6種食物的sIgE決策水平在OL結(jié)束時發(fā)展為確定性食物過敏的概率。即使選擇ImmunoCAP檢測(100 k/L)定量上限的sIgE截斷值，發(fā)生臨床食物過敏的患者可能性都不會達到0.9。事實上，大多數(shù)食物的這個概率并沒有達到0.5(圖2)。

表1 食物過敏的Logistic回歸分析

表2 花生、牛奶和蛋過敏的Logistic回歸分析

圖2 通過簡單的對數(shù)模型估計患有對食物過敏患者的概率

通過探索危險因素，包括基線sIgE水平、基線IGA評分(AD嚴重度)、基線治療組和基線年齡組作為解釋變量來檢查食物過敏的發(fā)展(表3)。sIgE基線以上患者發(fā)生牛奶、雞蛋和花生過敏的比值比范圍在2～11之間，而基線sIgE患者的基線值低于截斷值。此外，基線IGA評分是花生和雞蛋過敏的具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義的風(fēng)險因子。對于臨床有用的sIgE檢測，需要具有較高的預(yù)測價值。因此，還通過使用在基線或DB結(jié)束時測量的sIgE來確定其性能特征(表3)?；€sIgE的陰性預(yù)測值(NPVs)對于所有測試的判斷點(范圍為0.94～1.00)和陽性預(yù)測值(PPV)均較低，所有值均小于等于0.3。ROC值下的面積顯示，基線sIgE預(yù)測花生、牛奶和蛋清的食物過敏的發(fā)生率較準(zhǔn)確，但不適用于海鮮、小麥或大豆(假設(shè)所有失訪患者都沒有食物過敏)(圖3)。

表3 食物過敏癥的表現(xiàn)特征

圖3 基線特異性IgE的ROC曲線

3 討論

在本隨機雙盲的研究中，327例患兒中，大于15.9%的AD患兒發(fā)生1種或多種IgE介導(dǎo)的食物過敏。本研究納入了所有在基線時無食物過敏史的AD患者，并隨訪其發(fā)生的過敏反應(yīng)。在實驗期間，食物過敏的發(fā)展低于許多研究報道的范圍，這很可能是因為該研究招募的嬰兒主要是輕度至中度AD(92%)[21-22]。有研究顯示，在91 642名0～17歲兒童的前瞻性問卷調(diào)查中，過去12個月發(fā)生食物過敏的患者中，15.1%的患者患有AD，其中67%有輕微AD、26%的患有中度AD[23]。與其他研究一樣，對花生、牛奶和蛋清過敏最為常見，3.9%～6.6%的患者對花生過敏。本研究中，患者對小麥和大豆過敏的比率差別很大，但是在AD兒童和青少年的臨床研究中，報道的比率高達30%[24]。

sIgE檢測廣泛用于篩查AD患者潛在的食物過敏。已有研究顯示，母體和環(huán)境因素在第一年影響IgE的敏化模式，可能這種早期的致敏作用加劇了高危嬰兒發(fā)生食物過敏的幾率[25]。本研究中使用的sIgE新的檢測限，NPV較高，尤其是花生、蛋清和牛奶。因此，具有低于這些臨界值的sIgE水平的輕度AD的患者將不可能具有或發(fā)展這些特異性過敏，并且不會受益于食物挑戰(zhàn)或消除飲食。同樣，由測試決定點所定義的升高的sIgE對于食物過敏具有非常低的PPV，對于基線和DB階段結(jié)束時的sIgE值都是如此。海鮮、小麥和大豆的PPV特別低，其他研究也發(fā)現(xiàn)sIgE對于這些食物的過敏反應(yīng)是無法預(yù)測的[26]。因此，盡管牛奶、雞蛋和花生中顯示的sIgE有所增加，其過敏發(fā)生的可能性增加，但是我們的數(shù)據(jù)不支持使用sIgE測試來診斷對該食物有反應(yīng)史的受試者食物過敏的發(fā)生[2]。在患有特應(yīng)性反應(yīng)家族史的AD嬰兒中，15.9%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)食物過敏。雖然花生、牛奶和蛋清過敏在這個患者群體中是常見的，但是對海鮮、大豆和小麥的過敏是相當(dāng)罕見的，即使在高風(fēng)險人群中也是如此。這項關(guān)于AD患兒食物過敏發(fā)展的研究結(jié)果并不支持將這些嬰兒的sIgE檢測作為食物挑戰(zhàn)的診斷替代品，并且應(yīng)該適當(dāng)?shù)淖柚箖嚎漆t(yī)生僅以sIgE水平為基礎(chǔ)來規(guī)定食物中消除膳食?！?/p>