陳柳瑩 張躍明

糖尿病是以高血糖和高血脂為特征的代謝性疾病，其由于胰島素抵抗和(或)胰島素分泌缺陷而導(dǎo)致碳水化合物，脂肪和蛋白質(zhì)代謝受損。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)對(duì)人類(lèi)的健康造成了巨大的危害。DCM以左心室肥厚，心肌纖維化和左心室收縮和舒張受損為特征，病理生理機(jī)制包括代謝改變的底物代謝、微血管功能障礙、腎素-血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡、線(xiàn)粒體功能障礙以及受損的Ca2+處理，最終引起冠狀動(dòng)脈病變、心功能不全(HF)甚至猝死等。一系列分子和信號(hào)通路，例如NLRP3炎性小體和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)也參與了糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展。DCM在心臟功能和結(jié)構(gòu)改變方面獨(dú)立于高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病或任何其他已知的心臟疾病，是糖尿病患者死亡的重要原因。鑒于DCM所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，糖尿病心肌病已引起國(guó)內(nèi)外研究者的重視，諸多研究成果已被證實(shí)可用于DCM的治療。

一、DCM的藥物治療

針對(duì)DCM的發(fā)病機(jī)制及病理生理特點(diǎn)，目前許多藥物已被研究證實(shí)能夠延緩DCM者心肌病變的進(jìn)展，進(jìn)而起到保護(hù)心肌的作用，改善患者的預(yù)后。

1.降糖藥物:由于高血糖作為DCM發(fā)生、發(fā)展的首要因素，因此控制血糖為治療DCM的第一步措施并且貫穿DCM患者治療的整個(gè)過(guò)程。Eurich等[3]通過(guò)對(duì)納入了34000例糖尿病和心力衰竭患者的9項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠使左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者全因病死率降低20%，而不增加乳酸中毒、腎功能下降等不良反應(yīng)，從而證明二甲雙胍是HF患者血糖控制的安全選擇，也是唯一被證明能降低心力衰竭患者的病死率和住院率的降糖藥。Joubert等[4]通過(guò)降糖鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑達(dá)格列凈和胰島素增敏劑吡格列酮治療T2DM小鼠。兩種處理都降低了模型小鼠的O-GlcNAc蛋白水平，并且發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈成功地阻止了肥厚型心肌病的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)表明，葡萄糖毒性本身可以引發(fā)心臟功能障礙，降糖藥可以糾正這一過(guò)程，SGLT2抑制劑存在潛在的心血管益處。降血糖治療能夠從源頭上控制高血糖引起的心肌病變，降低糖尿病合并心力衰竭患者的住院率和病死率。

2.他汀類(lèi)藥物：糖尿病患者均存在不同程度的胰島素缺乏或抵抗，從而導(dǎo)致脂肪酸β氧化增強(qiáng)，引起心肌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝異常。血脂異常在糖尿病早期就可出現(xiàn)，通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮產(chǎn)生損害。Bai等[5]通過(guò)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖、高脂血癥能夠引起Inpp5f過(guò)表達(dá)，從而引起DCM。Luo等[6]的研究證實(shí)瑞伐他汀通過(guò)抑制2型糖尿病大鼠模型中的NLRP3炎性小體和MAPK途徑來(lái)緩解糖尿病心肌病。Shida等[7]同樣證實(shí)汀類(lèi)能減輕DCM心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激從而改善DCM并改善冠狀動(dòng)脈微血管。由此，加強(qiáng)他汀類(lèi)藥物的降脂治療能夠使DCM患者受益。

3.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑:糖尿病與心血管疾病高發(fā)生率之間的聯(lián)系之一是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活。RAAS在DCM的發(fā)展中起主要作用，因?yàn)樗軌虼龠M(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，抑制心室重構(gòu)。局部心肌中血管緊張素Ⅱ水平的升高能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，加重氧化毒性，從而引起心肌細(xì)胞的凋亡和廣泛的心肌纖維化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶以及血管緊張素受體Ⅱ，調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)，增加胰島素敏感度，阻斷血管緊張素、醛固酮的高表達(dá)對(duì)心肌及冠狀動(dòng)脈的毒害作用，同發(fā)揮強(qiáng)潛在的有益途徑的活性和作用[8]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明，ARB和ACEI類(lèi)藥物能通過(guò)部分阻斷腎素受體表達(dá)，抑制高血糖所促進(jìn)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞炎性因子分泌，從而起到心臟功能保護(hù)的作用[9]。

4.β受體阻滯劑:隨著對(duì)心力衰竭研究的不斷深入，大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑能夠改善預(yù)后，降低心力衰竭患者的住院率和病死率，因而β受體阻滯劑成為治療無(wú)禁忌證心力衰竭患者的基本用藥。β受體阻滯劑通過(guò)對(duì)抗兒茶酚胺類(lèi)腎上腺素能遞質(zhì)，阻斷β1受體介導(dǎo)的心臟毒性作用，降低心肌氧耗，這一作用機(jī)制對(duì)DCM患者有潛在益處[10，11]。Erkan等[12]通過(guò)研究證實(shí)一種β受體阻滯劑——噻嗎洛爾，在糖尿病大鼠心臟中與肌質(zhì)網(wǎng)(SR)Ca2+釋放通道ryanodine受體(RyR2)大分子復(fù)合物的正?；约熬S持細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+([Ca2+]i)穩(wěn)態(tài)和[Zn2+] i的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系密切，其主要通過(guò)表現(xiàn)自身的抗氧化活性、拮抗過(guò)多的氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)維持心肌細(xì)胞和循環(huán)中氧化劑/抗氧化劑的平衡，并改善心肌細(xì)胞氧化還原狀態(tài)，以此達(dá)到改善心臟功能的作用。由此可見(jiàn)，β受體阻滯劑的規(guī)范使用能使DCM患者有所受益。

5.其他藥物:氧化應(yīng)激反應(yīng)在DCM的進(jìn)展的各個(gè)環(huán)節(jié)中均發(fā)揮了重要作用，包括產(chǎn)生高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)使抗氧化相關(guān)的防御蛋白失活，細(xì)胞凋亡加快，最終導(dǎo)致心肌功能障礙、心室重構(gòu)和心力衰竭，據(jù)此許多研究者從抗氧化的角度對(duì)DCM的藥物治療展開(kāi)了一系列研究[13]。除前文所述藥物外，曲美他嗪因具備選擇性抑制長(zhǎng)鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶(參與β-氧化的最后一種酶)活性的特性，因而能夠改善心肌細(xì)胞的能量代謝，治療上早期給予曲美他嗪可抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)自噬而改善糖尿病心肌病[14]。還存在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素D能夠抑制Fas / FasL系統(tǒng)的表達(dá)，后者可被氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的介質(zhì)所激活，因而產(chǎn)生一定的抑制心肌細(xì)胞凋亡的效應(yīng)[15]。此外，中藥及復(fù)方制劑如活血化瘀方等也為治療DCM提供了新方向[16]。

二、DCM的治療進(jìn)展

目前已有的藥物治療只能通過(guò)調(diào)節(jié)DCM發(fā)生、發(fā)展的特定環(huán)節(jié)起到延緩心肌變性、改善心肌代謝，并不能逆轉(zhuǎn)心肌損傷，因此修復(fù)甚至替換受損心肌成了DCM研究的新熱點(diǎn)。

1.超聲靶向微泡破壞技術(shù):超聲靶向微泡破壞技術(shù)(UTMD)是一種以無(wú)創(chuàng)方式將基因或其他生物活性物質(zhì)遞送到活體動(dòng)物器官的新技術(shù)，常被用來(lái)研究腫瘤細(xì)胞的破壞或基因轉(zhuǎn)染治療惡性腫瘤。如今，研究者們發(fā)現(xiàn)了其在心血管領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用：Zhang等[17]將裝載aFGF的肝素修飾的微泡(aFGF-HMB)通過(guò)UTMD導(dǎo)入1型糖尿病大鼠的體內(nèi)，利用aFGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)從而促進(jìn)血管生成起到減輕心肌缺血并改善心臟功能的作用，外源性的增加心臟結(jié)構(gòu)中aFGF，達(dá)到增加局部心肌血流量的目的。也有研究者將血管生成素-1(Ang-1)基因通過(guò)UTMD轉(zhuǎn)導(dǎo)至模型兔子的梗死心肌區(qū)域內(nèi)，Ang-1的高表達(dá)增強(qiáng)了血管生成，改善了心臟灌注并促進(jìn)了心肌修復(fù)?？梢栽O(shè)想，UTMD在DCM的預(yù)防、診斷和治療中將發(fā)揮一定的作用。

2.細(xì)胞移植：目前有研究認(rèn)為，DCM可能是一種干細(xì)胞疾病，在細(xì)胞分化的某個(gè)環(huán)節(jié)中出現(xiàn)問(wèn)題，便會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞凋亡、壞死以及缺陷的心肌祖細(xì)胞和肌細(xì)胞形成，影響心肌的再生性修復(fù)過(guò)程，過(guò)早地引起心肌細(xì)胞衰老、凋亡以及壞死。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是一種多能干細(xì)胞，可分化為心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。在分化過(guò)程中，干細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和促進(jìn)血管生成并抑制細(xì)胞凋亡的因子，從而增強(qiáng)心肌收縮力，減少心肌細(xì)胞肥大，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，減輕基質(zhì)重塑，促進(jìn)毛細(xì)血管的形成和出血管系統(tǒng)的增殖，最終抑制心室重構(gòu)和改善心臟。Dong等[18]的研究提示骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能通過(guò)上調(diào)14-3-3蛋白的表達(dá)和抑制Ask1的磷酸化來(lái)抑制糖尿病心肌病心肌細(xì)胞凋亡。14-3-3蛋白的升高可以通過(guò)ask1信號(hào)調(diào)節(jié)來(lái)延緩糖尿病心肌病的進(jìn)展，改善高血糖引起的糖尿病心肌病的功能障礙。然而B(niǎo)ojan等[19]通過(guò)45例門(mén)診患者接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療5天，通過(guò)單采血液成分收集CD34+細(xì)胞并經(jīng)心內(nèi)膜注射的研究發(fā)現(xiàn)，表明CD34+細(xì)胞治療DCM的個(gè)體差異影響十分巨大，非缺血性DCM患者不能從自體CD34+細(xì)胞治療中受益。這些發(fā)現(xiàn)可以作為心力衰竭患者進(jìn)行干細(xì)胞治療領(lǐng)域過(guò)程中臨床研究的有用工具。

三、展 望

目前有效控制血糖依然是DCM的基本治療手段，并根據(jù)個(gè)體差異增加調(diào)節(jié)血脂藥物、ACEI/ARB類(lèi)藥物、β 受體阻滯劑等發(fā)揮心肌保護(hù)作用，延緩DCM 的進(jìn)展，早期使用這些藥物應(yīng)能帶來(lái)明顯改善患者預(yù)后。隨著UTMD在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)一步拓展，此方法或許能成為治療DCM的一種新的技術(shù)手段。細(xì)胞移植目前雖取得了一定程度上動(dòng)物試驗(yàn)的成功，但缺乏臨床試驗(yàn)，需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

目前，DCM的研究開(kāi)始向個(gè)體化、精準(zhǔn)化的方向發(fā)展，新的治療手段和方案需要根據(jù)不同患者的生物特性、耐受性和經(jīng)濟(jì)條件等各方面來(lái)設(shè)計(jì)。隨著分子生物學(xué)等醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科的逐漸發(fā)展，針對(duì)糖尿病及糖尿病心肌病的靶基因、關(guān)鍵分子受體、細(xì)胞因子及機(jī)制的藥物和技術(shù)手段將會(huì)成為代謝性疾病的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也可以進(jìn)一步探索生物制劑、中醫(yī)中藥如在DCM的應(yīng)用價(jià)值。作為臨床疾病治療的藥物或技術(shù)，研究者必須從生物利用率高、安全性高、微創(chuàng)甚至無(wú)創(chuàng)、易取得、費(fèi)用低廉等方面進(jìn)行探索。

綜上所述，DCM是一種多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的疾病，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，DCM的治療手段將會(huì)更加成熟和豐富，未來(lái)期待開(kāi)展更深入、更高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究，為DCM的各項(xiàng)治療手段提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。