郭 明，袁雪婷，郭耀宇，王黎明，馬 彬，張雪峰

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(persistent puhnonary hypertension of the newborn，PPHN)是由多種病因引起的新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，超過體循環(huán)動脈壓，卵圓孔及(或)動脈導管水平血液的右向左分流，從而導致出現(xiàn)嚴重的低氧血癥和發(fā)紺等癥狀[1]。目前，PPHN在活產(chǎn)新生兒中發(fā)病率為1.9‰，病死率為11%[2]。

西地那非是一種選擇性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制藥，可通過減少cGMP的降解，抑制細胞膜鈣離子內(nèi)流，達到降低肺動脈壓的目的[3]，于2012年被美國食品藥品管理局(FDA)批準治療成人肺動脈高壓，但不推薦用于兒童[4]。此外，Milman等[6]發(fā)現(xiàn)：西地那非用于成人時與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種不良反應，包括與攻擊行為等有關[5]，但其用于新生兒是否會有類似的不良反應尚不確定。國內(nèi)雖見張耀東等[7]與蔣璐燦等[8]對西地那非治療PPHN的Meta-分析研究，但其檢索時間均較早(截至2013年和2015年)，且前者僅納入國內(nèi)發(fā)表研究，后者未對納入研究的方法進行任何限定。因此，本研究將全面收集國內(nèi)外西地那非治療新生兒PPHN的隨機對照試驗，采用系統(tǒng)評價的方法，對其療效和安全性進行全面評價，為其臨床應用提供參考依據(jù)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究類型 納入隨機對照研究(RCTs)，無論是否實施隱蔽分組或盲法，限中文和英文文獻。排除隨機方法錯誤或未報告具體隨機方法的研究。

1.1.2 研究對象 確診為PPHN的新生兒(產(chǎn)后0～28 d，包括早產(chǎn)兒)。診斷標準[9]：臨床癥狀出現(xiàn)嚴重青紫(脈搏氧飽和度低于85%)，心臟彩超提示：動脈導管和(或)卵圓孔未閉，右向左分流。排除心臟結(jié)構(gòu)異常(先心病患兒)，先天性膈疝，先天性肺發(fā)育異常的患兒。

1.1.3 干預措施 西地那非vs.安慰劑、西地那非+基礎治療vs基礎治療。兩組基礎治療方案需一致，具體可包括高頻震蕩通氣、常規(guī)吸氧、多巴胺、硫酸鎂等。

1.1.4 結(jié)局指標 主要指標：病死率(28 d)、肺動脈壓(PAP)的降低、氧分壓(PaO2)的升高、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)的降低；次要指標：二氧化碳分壓(PaCO2)的降低、血氧飽和度的升高、機械通氣時間和住院時間。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Ovid-Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2016-12。中文檢索詞包括：西地那非、持續(xù)性肺動脈高壓、新生兒等；英文檢索詞包括：Sildenafil 、pulmonary hypertension 、persistent pulmonary hypertension 、PPHN、newborn等。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取 由2位評價員(袁雪婷和郭明)分別獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方(張雪峰)協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，再進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：(1) 納入研究的基本信息，包括作者、發(fā)表時間；(2) 研究對象的基線特征，包括年齡、胎齡、體重、樣本量、性別、分娩方式、Apgar評分、研究措施、隨訪時間；(3) RCTs偏倚風險評估結(jié)果；(4) 本研究預設的主要和次要結(jié)局指標。

1.4 納入研究偏倚風險評估 由2名評價員(袁雪婷和王黎明)按照Cochrane Handbook5.0推薦的ROB偏倚風險評價工具[10]，從隨機方法，隱蔽分組方法，盲法(患者、醫(yī)師和結(jié)局測量人員)，不完整數(shù)據(jù)報告，選擇性研究結(jié)果報告，其他偏倚等6個方面評估。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應指標，計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性P≤0.1和I2≥50%，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析；若各研究結(jié)果間存在較高異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床和(或)方法學異質(zhì)性的影響后，仍存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選結(jié)果 依據(jù)本研究初設的檢索策略，共檢索到文獻2415篇，逐層篩選后，最終納入9個RCTs，其中英文3篇[11-13]，中文6篇[3,12-16]， 共760例。

2.2 納入研究基本特征 納入患兒為0～28 d出生的足月兒或早產(chǎn)兒，其中西地那非組342例，對照組328例。樣本量介于13～160之間，隨訪時間介于25～120 h之間。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評估結(jié)果 納入的9個RCTs均報道了具體的隨機方法，但僅研究實施了隱蔽分組[17]。僅2篇文獻[16,17]報告采用了盲法，詳見表2。

表1 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓患者納入研究基本特征

表2 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓患者納入研究偏倚風險評估表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 病死率 4個RCTs[11-13，17]報道了病死率，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.16，95%CI(0.06，0.41)，P<0.01；圖2]。

圖2 新生兒持續(xù)患者的肺動脈高壓病死率Meta分析結(jié)果

2.4.2 肺動脈壓的降低 5個RCTs[14-18]報道了肺動脈壓的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=13.69，95%CI(3.98，23.40)，P<0.01] 。

2.4.3 氧分壓的升高 4個RCTs[13，16-18]報道了氧分壓的升高，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=6.51，95%CI(5.13，7.89，P<0.01]。

2.4.4 二氧化碳分壓的降低 3個RCTs[13，16-17]報道了二氧化碳分壓的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=16.04，95%CI(11.33，20.74)，P<0.01]。

2.4.5 血氧飽和度的升高 3個RCTs[12，17-18]報道了血氧飽和度的升高，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=14.34，95%CI(3.72,32.40)，P>0.01]。

2.4.6 氧合指數(shù)的降低 3個RCTs[12，13，15]報道了氧合指數(shù)的降低，Meta-分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=21.43，95%CI(-3.98，46.84)，P=0.01]。

2.4.7 機械通氣時間和住院時間 僅1個研究報告了機械通氣時間和住院時間[17](共60例患兒)，結(jié)果顯示：西地那非組的機械通氣時間和住院時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

本研究最終納入9個RCTs研究，更新了之前張耀東等[7]和蔣璐燦等[8]的研究，且考慮到納入研究偏倚風險對系統(tǒng)評價結(jié)果的影響，納入報告了正確隨機方法的RCTs研究，在一定程度上提高了本研究的論證強度。我們的結(jié)果顯示：(1)在常規(guī)治療基礎上加用西地那非，可有效降低新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的病死率(RR=0.1)，這可能與其高度的肺血管選擇性和改善右心的功能[19]有關，從而降低了低血壓和心力衰竭的發(fā)生率。(2)與單純基礎治療相比，加用西地那非可更好地降低患兒的肺動脈壓，這與Shah、Perez等[20，21]的研究結(jié)果一致。(3)西地那非聯(lián)合基礎治療組可有效改善肺動脈高壓患兒的血氣分析指標，特別是在升高氧分壓、降低二氧化碳分壓方面顯示出了明顯優(yōu)勢，這與Huddleston等[22]的研究一致。但在降低氧合指數(shù)和升高血氧飽和度方面，與單純基礎治療組差異無統(tǒng)計學意義(共129例患兒)，該結(jié)果與蔣璐燦等[8](共77例患兒)研究不一致。通過對比，筆者發(fā)現(xiàn)：在該指標下與蔣璐燦等[8]納入的研究數(shù)量不一致，研究并未被蔣璐燦等[15]的研究納入，這可能與納入研究對象的診斷標準不同有關。此外，筆者與蔣璐燦等[8]的研究均納入了Vargas-Origel等[11]的研究，但該研究并未規(guī)范報告氧合指數(shù)這一指標，在論文的正文中未報告其具體的均數(shù)和標準差，僅提供了折線圖且由于未能通過讀圖軟件得到標準差值導致無法利用RevMan5.3軟件對其數(shù)據(jù)進行估算。因此，筆者在對氧合指數(shù)指標進行合并分析時，該研究由于報告不充分等問題導致其無法貢獻合并數(shù)據(jù)[11]。而蔣璐燦等[8]的研究在對氧合指數(shù)指標進行Meta分析時，并未對是如何獲得研究的數(shù)據(jù)進行任何闡述[11]。因此，今后的研究有必要對其不同的結(jié)局指標，按照統(tǒng)計學規(guī)范充分報告。(4)雖然基礎治療聯(lián)合西地那非可縮短機械通氣時間和住院時間，減少呼吸機相關性疾病(如呼吸機相關肺炎、氣壓傷、撤機困難至支氣管肺發(fā)育不良等)的發(fā)生，但該指標下僅納入了1個研究[17]，且樣本量僅為60例。加之，該研究中對醫(yī)師/患者未實施盲法，而且隨訪時間短(36 h)。因此，今后的研究尚需要進一步關注。(5)目前，不同研究表明西地那非治療PPHN耐受性好，不良反應發(fā)生較少較輕[23，24]，但也有研究報道常見的不良反應有胃腸道反應如惡心、腹部不適、消化不良和神經(jīng)系統(tǒng)反應如頭痛、眩暈、失眠等[25]。筆者納入的9篇研究中有6個報告未發(fā)現(xiàn)不良反應[3，11，12，14，15，17]，這可能與其隨訪時間較短有關(隨訪時間25～120 h)，其余3個研究未報告不良反應方面的數(shù)據(jù)。因此，受限于納入研究隨訪時間的局限性，今后的研究需更加關注對其長期安全性的監(jiān)測。

本研究納入的9個RCTs均報告了具體的隨機分組方法，但僅1個研究實施了隱蔽分組[12]。此外，在盲法的應用方面，僅國外的兩個研究對臨床醫(yī)生/患者，以及結(jié)局的測量實施了盲法[11，12]，國內(nèi)的研究對臨床醫(yī)生/患者均未使用盲法，并且未說明是否對結(jié)局測量實施盲法[3，14-18]。已有很多研究顯示：如果一個臨床隨機對照試驗未實施分配隱藏、盲法，其結(jié)果會分別夸大30%和17%左右[26-28]。此外，納入的9個RCTs研究中，均未在WHO臨床試驗注冊平臺以及一級注冊平臺注冊，不排除其存在選擇性報告偏倚的可能性。因此，今后的研究特別是國內(nèi)的研究都應該在WHO認可的一級注冊平臺注冊(如中國臨床試驗注冊中心)，以保證其試驗全過程的透明化和質(zhì)量的提升，使得其結(jié)果最終得到國際社會的認可。

綜上所述，西地那非在降低新生兒PPHN的病死率和肺動脈壓，升高氧分壓和降低二氧化碳分壓方面具有一定的優(yōu)勢，但限于現(xiàn)有研究隨訪時間，在不良反應方面尚缺乏長期安全性評估結(jié)果。因此，今后的研究有必要：(1)鼓勵注冊，以保證試驗的全過程透明化和質(zhì)量的提升；(2)重視隱蔽分組和盲法的實施，降低試驗設計和實施階段的內(nèi)在偏倚風險；(3)進一步監(jiān)測西地那非長期安全性；(4)采用隨機對照試驗報告標準(CONSORT 2010)規(guī)范論文報告，以提高研究的報告質(zhì)量。