李潔，趙江明，王黎，張麗

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院，合肥230036)

2001年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)公布了肝性腦病(HE)的West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)HE的嚴(yán)重程度將其劃分為0～4級(jí)，其中0級(jí)被稱為輕微型肝性腦病(MHE)[1]。MHE無(wú)明顯的臨床癥狀，僅表現(xiàn)為輕微的神經(jīng)電生理和神經(jīng)電心理?yè)p害，可降低患者的日常生活及健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)，特別是影響其駕駛能力[2]。MHE若不及時(shí)治療可在極短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)展為顯性肝性腦病(OHE)，預(yù)后極差，死亡率高。MHE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不明確，但MHE為HE的早期階段，因此現(xiàn)在廣泛認(rèn)為MHE和HE有相似的發(fā)病機(jī)制，只是存在程度差異[3]。MHE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，本文就MHE的相關(guān)發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 氧化應(yīng)激/亞硝化應(yīng)激學(xué)說(shuō)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，在高氨血癥、炎性反應(yīng)和低鈉血癥情況下，N-甲基-D-天冬氨酸受體可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)、活性氮(RNS)，從而增強(qiáng)氧化/亞硝化應(yīng)激，誘發(fā)或者加重MHE[4]。Hilgier等[5]提出的“特洛伊木馬學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，高氨血癥可以激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，降低抗氧化物酶活性，產(chǎn)生大量的超氧陰離子，從而增強(qiáng)氧化/亞硝化應(yīng)激，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，進(jìn)而誘發(fā)或加重MHE。氧化/亞硝化應(yīng)激還能促使線粒體通透性轉(zhuǎn)換，使線粒體發(fā)生能量代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞水腫。氧化/亞硝化應(yīng)激可使細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸硝基化增強(qiáng)，阻礙跨星形膠質(zhì)細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而使血腦屏障通透性發(fā)生選擇性改變，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫和腦水腫。Montoliu等[6]研究表明，MHE患者外周血清中3-NT、蛋氨酸、瓜氨酸等水平升高，證明了此學(xué)說(shuō)的可靠性。相關(guān)研究也表明，氧化/亞硝化應(yīng)激反應(yīng)可以導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)加重，從而誘發(fā)或加重MHE。

2 炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)

研究表明，約半數(shù)的肝病患者存在感染情況，即使患者無(wú)感染存在，絕大部分患者也存在全身炎性反應(yīng)綜合征[7]。這種炎性反應(yīng)與MHE的發(fā)生有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚，我們認(rèn)為與多種信號(hào)通路相關(guān)，目前主要包括神經(jīng)通路、體液通路和免疫通路。當(dāng)外周炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，炎性因子促使迷走神經(jīng)末梢釋放相關(guān)細(xì)胞因子，支配肝臟的迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)被激活，進(jìn)而傳遞進(jìn)入大腦，引起大腦功能障礙。肝臟損傷時(shí)會(huì)促進(jìn)大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-18，這些炎性因子可通過調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)影響MHE的發(fā)生[8]。Shawcross等[9]研究表明，氨基酸溶液可以誘發(fā)伴有全身炎性反應(yīng)綜合征的肝硬化患者發(fā)生高氨血癥，導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕微神經(jīng)認(rèn)知損害，對(duì)患者進(jìn)行抗感染治療之后血清炎癥反應(yīng)標(biāo)志物和血氨水平下降，患者認(rèn)知功能改善。外周血中增多的炎性因子會(huì)增加血腦屏障通透性，同時(shí)炎性因子和有毒物質(zhì)也易通過血腦屏障進(jìn)入大腦。星形膠質(zhì)細(xì)胞本身也會(huì)產(chǎn)生TNF，TNF升高同時(shí)損害星形膠質(zhì)細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致血腦屏障的滲透性升高，從而加重腦水腫。MHE患者機(jī)體產(chǎn)生的炎性因子通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成全身炎癥反應(yīng)綜合征，大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明全身炎癥反應(yīng)綜合征在MHE的病程進(jìn)展中具有重要作用，這些炎癥因子會(huì)誘發(fā)或者加重MHE動(dòng)物的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙[10]。對(duì)MHE動(dòng)物模型使用非甾體抗類炎藥后，其認(rèn)知能力得到改善，一定程度上證明了該學(xué)說(shuō)的可靠性[11]。

3 氨中毒學(xué)說(shuō)

18世級(jí)初有學(xué)者建立門靜脈瘺動(dòng)物模型后發(fā)現(xiàn)，高濃度血氨會(huì)使動(dòng)物精神神志失常。研究表明，HE患者腦氨代謝率顯著升高，證實(shí)高氨血癥對(duì)HE具有重要影響[12]。血氨是生物代謝的正常產(chǎn)物，主要依靠腸道、肝臟、腎臟及骨骼肌共同參與代謝。肝臟在血氨代謝過程中發(fā)揮重要作用，肝臟門靜脈周圍細(xì)胞進(jìn)行尿素循環(huán)，將多余的血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出體外，同時(shí)與谷氨酰胺合成酶(GS)作用形成谷氨酰胺。MHE患者肝臟細(xì)胞代謝能力下降，肝臟清除血氨的能力下降，同時(shí)嚴(yán)重肝病時(shí)血氨產(chǎn)生增多，導(dǎo)致大量血氨在患者體內(nèi)積聚。慢性肝損傷導(dǎo)致MHE患者血氨得不到有效清除，在大腦中不斷積聚，從而干擾大腦能量代謝、抑制離子轉(zhuǎn)運(yùn)及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等，導(dǎo)致患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害[13]。

血氨誘導(dǎo)MHE發(fā)病的作用機(jī)制：①急慢性肝病時(shí)，血腦屏障通透性增加，大量血氨進(jìn)入大腦，直接改變抑制性遞質(zhì)及興奮性遞質(zhì)的比例，并且影響星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、水通道蛋白AQP4、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白等細(xì)胞內(nèi)重要基因表達(dá)改變，最終損害大腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能[14]。②血氨升高在一定程度上可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞生成谷胺酰胺增多，谷胺酰胺滲透活性強(qiáng)，可引起腦水腫，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞作用失調(diào)，最終損傷神經(jīng)細(xì)胞；同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹可導(dǎo)致細(xì)胞外液減少，引起細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)毒性遞質(zhì)及代謝產(chǎn)物積聚，損傷神經(jīng)細(xì)胞[15]。③血氨升高可導(dǎo)致大腦對(duì)L-精氨酸的攝取增加，并引起大腦灌注能力改變，導(dǎo)致MHE的發(fā)病。④血氨可引起過氧化物水平增高，從而加強(qiáng)氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激作用，誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變；谷胺酰胺也可直接誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生通透性改變，形成自由基，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，進(jìn)而引起腦水腫[16]。⑤幽門螺桿菌產(chǎn)生的尿激酶可引起胃腸道內(nèi)氨生成增多，從而使腸源性血氨升高，使大腦內(nèi)血氨積聚，引起認(rèn)知損害和腦水腫。⑥血氨可以抑制三羧酸-酮戊二酸脫氫酶，該酶可參與葡萄糖氧化損傷、乳酸生成和能量代謝障礙，最終引起大腦損傷。值得注意的是，血氨水平與MHE的嚴(yán)重程度并不呈正相關(guān)關(guān)系，因此高氨血癥導(dǎo)致MHE的發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

4 神經(jīng)遞質(zhì)改變學(xué)說(shuō)

4.1 γ-氨基丁酸(GABA)/苯二氮卓(BZ)復(fù)合受體學(xué)說(shuō) GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性遞質(zhì)之一，GABA復(fù)合體有許多變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)是BZ和神經(jīng)類固醇的靶點(diǎn)[17]。GABA/BZ復(fù)合受體可以通過打開離子通道，促進(jìn)Cl-進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)，從而影響大腦能量代謝，導(dǎo)致患者意識(shí)障礙[18]。研究表明，MHE患者大腦內(nèi)BZ水平升高，BZ與其受體結(jié)合，可以增強(qiáng)GABA的抑制作用[19]。有研究對(duì)肝硬化患者給予GABA/BZ復(fù)合受體介導(dǎo)藥物增加腦內(nèi)GABA水平，如苯巴比妥、地西泮等，結(jié)果顯示可誘發(fā)或者加重MHE病情，而相關(guān)的拮抗藥物則可以有效改善患者預(yù)后[19,20]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)類固醇與MHE的發(fā)生有關(guān)，神經(jīng)類固醇可以調(diào)節(jié)體內(nèi)GABA水平，當(dāng)血氨升高時(shí)，神經(jīng)類固醇生成增多，可抑制GABA/BZ復(fù)合體作用；同時(shí)神經(jīng)類固醇的誘導(dǎo)作用會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的上行激動(dòng)系統(tǒng)異常，引起中樞抑制，從而誘導(dǎo)MHE的發(fā)生[21]。

4.2 氨基酸失衡和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 1971年，F(xiàn)isher等第一次提出了假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)，隨后Murno等在此基礎(chǔ)上建立了氨基酸失衡學(xué)說(shuō)。兩種學(xué)說(shuō)認(rèn)為，急、慢性肝臟損傷患者芳香族氨基酸代謝異常，異常代謝產(chǎn)生的假性神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入大腦，取代正常的興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)，從而抑制神經(jīng)傳導(dǎo)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MHE患者體內(nèi)許多神經(jīng)遞質(zhì)水平異常，如5-羥色胺、谷氨酸、多巴胺、阿片類、組胺等[22]。但也有學(xué)者持反對(duì)意見，認(rèn)為假性神經(jīng)遞質(zhì)與MHE的發(fā)病無(wú)關(guān)。因此,該機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 錳中毒學(xué)說(shuō)

人體內(nèi)血錳主要通過肝臟進(jìn)行代謝，隨著膽汁排出體外。MHE患者肝臟功能受損，錳排出減少導(dǎo)致血錳水平升高。較多的錳離子在神經(jīng)細(xì)胞聚集，并在線粒體中進(jìn)行氧化反應(yīng)，當(dāng)?shù)蛢r(jià)態(tài)的錳離子被氧化成高價(jià)態(tài)的錳離子時(shí)可產(chǎn)生大量自由基，細(xì)胞氧化應(yīng)激/亞硝化應(yīng)激能力增強(qiáng)，大腦能量代謝障礙，導(dǎo)致腦水腫，從而影響腦細(xì)胞功能[23]。Spahr等[24]研究表明，部分肝硬化患者基底節(jié)區(qū)表現(xiàn)出特征性雙側(cè)MRI信號(hào)高強(qiáng)度，并在隨訪過程中逐漸出現(xiàn)MHE相關(guān)臨床癥狀，患者血清及腦脊液中的錳含量明顯升高。錳能產(chǎn)生活性氧和毒性兒茶酚胺，增強(qiáng)氧化應(yīng)激/亞硝化應(yīng)激，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)锳lzheimerⅡ型細(xì)胞，引起神經(jīng)類固醇生成增加、GABA抑制作用增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)MHE的發(fā)生或加重患者病情。

6 幽門螺桿菌與腸道微生物失衡學(xué)說(shuō)

1993年Gubbin等發(fā)現(xiàn)HE患者的幽門螺桿菌為陽(yáng)性，對(duì)HE患者進(jìn)行抗幽門螺桿菌治療后患者的認(rèn)知功能有所改善。研究顯示，肝硬化合并MHE患者腸道菌群失調(diào)，尿激酶及氨基氧化酶合成增多，導(dǎo)致腸道氨生成和吸收增多，大量血氨聚集而誘發(fā)MHE[25]。在腸道微生物失衡時(shí)，腸道產(chǎn)生和吸收的內(nèi)毒素增加可進(jìn)一步導(dǎo)致肝損害，從而誘導(dǎo)MHE發(fā)生。臨床循證醫(yī)學(xué)表明，口服不經(jīng)腸道吸收的抗菌藥物能有效治療MHE，為該學(xué)說(shuō)提供了可靠證據(jù)[26]。

綜上所述，MHE的發(fā)生可能是高氨血癥、氧化應(yīng)激/亞硝化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、神經(jīng)介質(zhì)、錳中毒及腸道微生物等因素相互作用的結(jié)果，其中高氨血癥一直被認(rèn)為是MHE發(fā)病最重要的原因之一。