婁文靜，劉冬妍

0 引言

腸上皮是機(jī)體抵抗內(nèi)源性和外源性有害物質(zhì)的第一道防線，為機(jī)體與外界環(huán)境之間提供了一個(gè)選擇性可滲透屏障，能夠限制腸腔內(nèi)有害分子如病原體、毒素和抗原的滲透，同時(shí)可以適當(dāng)吸收營養(yǎng)物質(zhì)和水分[1]，腸上皮屏障功能障礙是腸道發(fā)病的主要原因[2]。緊密連接(Tight junction，TJ)在腸道上皮屏障中發(fā)揮著重要作用，其由跨膜蛋白Claudins、Occludin、Tricellulin和JAMs以及外周膜支架蛋白組成[2-3]。跨膜蛋白表達(dá)異?？蓪?dǎo)致屏障功能破壞和細(xì)胞旁通透性增加，引起腸腔內(nèi)促炎分子的滲透，誘導(dǎo)黏膜免疫系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和腸道組織損傷。本文將闡述與腸道TJ相關(guān)的4種跨膜蛋白的基本概況及其在腸道疾病中的作用。

1 Claudins

1.1 Claudins的組成結(jié)構(gòu) Claudins是分子量為21～27 kDa的蛋白質(zhì)家族，在人類和嚙齒動物中至少有27個(gè)成員，是TJ的骨架，能夠在沒有任何其他跨膜蛋白的情況下形成TJ，是TJ蛋白中最為重要的一組蛋白，其對維持TJ的滲透性起著至關(guān)重要的作用[4]。Claudins含有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，2個(gè)高度保守的胞外環(huán)和1個(gè)胞內(nèi)環(huán)。第1個(gè)胞外環(huán)平均含有大約53個(gè)氨基酸，是細(xì)胞旁路孔道形成的基礎(chǔ)，對跨上皮電阻(Transepithelial electrical resistance，TEER)和細(xì)胞旁路的電荷選擇均具有重要作用。第2個(gè)胞外環(huán)略小，含有大約24個(gè)氨基酸，主要起支持作用，有助于緊密連接束的形成，使細(xì)胞旁路的縫隙更加緊密[5]。Claudins還有2個(gè)N-末端和C-末端，位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。N-末端通常很短，含4～10個(gè)氨基酸；C-末端長度不等，通常含21～63個(gè)氨基酸，存在特異性PDZ(PSD-95/DLG/Z01)結(jié)合區(qū)[6]，可與ZO蛋白的第1個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域相互作用[7]。而ZO蛋白又與肌動蛋白絲連接，從而使TJ蛋白與細(xì)胞內(nèi)骨架結(jié)構(gòu)形成穩(wěn)定的系統(tǒng)，參與細(xì)胞的信號傳導(dǎo)[8]。另外，C-末端存在磷酸化位點(diǎn)(YV序列)，能在PKA、PKC等蛋白激酶的作用下發(fā)生磷酸化，磷酸化的Claudins蛋白可影響緊密連接的功能[8]。

1.2 Claudins的分類 按結(jié)構(gòu)分類，Claudins可分為2種：一種是高度同源的，包括Claudin-1～10、14～15、17、19；另一種是非同源的，如Claudin-11～13、16、18、20～27[9]。按功能分類，Claudins可分為：①形成屏障，提供TJ細(xì)胞旁密封性的，如Claudin-1、3～5、8、11、14、19；②形成孔道，提供TJ細(xì)胞旁通透性的，如Claudin-2、10；③同時(shí)具有上述2種功能的，如Claudin-7、12、15～16[10]。按選擇性分類，Claudin-2、10b、15是陽離子選擇性的，Claudin-10a、17是陰離子選擇性的，Claudin-2、8、9是水選擇性的[11]。

1.3 Claudins蛋白在組織中的分布 同一種Claudin蛋白可能廣泛表達(dá)于體內(nèi)各種上皮組織；比如在肝臟、腦、肺、腸、脾、骨骼肌、腎臟、睪丸等器官組織均可鑒定出Claudin-1。而同一器官或組織中，也常存在多種Claudin蛋白的表達(dá)。例如腎臟中有Claudin-3～5、7、8、10、21、24～27[12]；肝臟中有Claudin-2～3；肺組織中有Claudin-2～5、7、8；腦組織中有Claudin-2～5。有些Claudin蛋白在特定的組織或器官中高表達(dá)，如Claudin-14高表達(dá)于耳蝸細(xì)胞；Claudin-15高表達(dá)于小腸黏膜細(xì)胞；Claudin-18高表達(dá)于破骨細(xì)胞[13]。有的Claudin蛋白的表達(dá)存在高度特異性，如Claudin-6僅在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)。

即使在同一種組織，不同部位所表達(dá)的Claudins亦有差異，如在胃腸道的不同區(qū)段表達(dá)水平存在明顯的差異：在人體，Claudin-2、15主要表達(dá)在胃腸道的近端[14]；Claudin-1主要在結(jié)腸表達(dá)[15]；Claudin-3、4、7、8主要在結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸表達(dá)；Claudin-12在整個(gè)胃腸道均表達(dá)[16]。而在小鼠，Claudin-7在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸中大量表達(dá)[17]；Claudin-8存在于回腸和結(jié)腸，在空腸和十二指腸中不存在；Claudin-12在回腸高表達(dá)，在空腸和結(jié)腸中表達(dá)，在十二指腸中幾乎不表達(dá)；Claudin-13僅在結(jié)腸中表達(dá)，在其余的腸段中不表達(dá)；Claudin-15在十二指腸和空腸中高表達(dá)，從回腸到結(jié)腸的表達(dá)量逐漸減少[18]。胃腸道中Claudins家族成員的差異表達(dá)模式可能有助于TEER和細(xì)胞旁離子流的局部多樣性。

1.4 Claudins蛋白功能及在腸道疾病中的作用

1.4.1 Claudins蛋白在腸道中的功能 Claudins蛋白能夠維持上皮細(xì)胞的完整性，封閉細(xì)胞間的間隙，加強(qiáng)細(xì)胞間的緊密連接，調(diào)節(jié)細(xì)胞間各種離子和分子跨細(xì)胞旁路的被動轉(zhuǎn)運(yùn)。Claudins蛋白的結(jié)構(gòu)異常、功能失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞極性消失、細(xì)胞間緊密連接屏障破壞，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，是很多疾病的病理基礎(chǔ)。

Claudins的含量及分子結(jié)構(gòu)的變化通?？梢詫δc道產(chǎn)生3種典型的影響：①吸收通道減少；②小溶質(zhì)和水分泌通道增加，導(dǎo)致腹瀉；③大分子的吸收通過增加，可能誘發(fā)炎癥反應(yīng)。不同Claudins蛋白異常引起腸道疾病的病理生理機(jī)制不同，如Claudin-1、3、4、5、7、8減少溶質(zhì)和水的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，即增強(qiáng)屏障作用；而Claudin-2、7、10、12、15增加溶質(zhì)和水的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)，即削弱屏障作用[11,19]。

1.4.2 Claudins蛋白與乳糜瀉 乳糜瀉是一種自身免疫性疾病，影響遺傳易感個(gè)體的小腸。病理特征是絨毛萎縮，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加(>30/100腸細(xì)胞)，固有層中的慢性炎癥浸潤和隱窩增生。在活動性乳糜瀉中，細(xì)胞旁通透性增加，TJ形態(tài)發(fā)生顯著改變。斷裂電子顯微鏡顯示，TJ網(wǎng)變薄且破損，深度減少，TJ鏈數(shù)減少，異常鏈和不連續(xù)鏈的數(shù)量增加，蛋白質(zhì)進(jìn)入黏膜層，誘導(dǎo)持續(xù)的免疫反應(yīng)，腸道通透性增加。Schumann等[20]在患有活動性乳糜瀉的患者的十二指腸活檢中證實(shí)了通道形成蛋白Claudin-2、15的上調(diào)以及屏障形成蛋白Claudin-3、5、7的下調(diào)。

1.4.3 Claudins蛋白與炎癥性腸病 潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)是慢性和復(fù)發(fā)性炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)，折磨了全世界數(shù)百萬人，損害了他們的機(jī)體健康和生活質(zhì)量。

UC是IBD的一種獨(dú)特重要亞型，以慢性炎癥和黏膜損傷為特征[21]，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸，病理漫長，常反復(fù)發(fā)作。雖然發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但越來越多的證據(jù)表明腸上皮屏障功能障礙在UC發(fā)展中至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，在UC患者中Claudin-1、2、4、7的表達(dá)和再分布降低[22]，Claudin-2的表達(dá)增加[23]；活動性UC患者受損腸段中Claudin-1、3、4、5的表達(dá)均降低[24-25]。

CD患者整個(gè)腸道都可以被侵染，其病變腸段表現(xiàn)為上皮細(xì)胞TJ鏈減少，鏈斷裂，TJ蛋白含量和組成改變，腸滲透性顯著增加。在活動性CD患者的腸道中，冷凍斷裂電子顯微鏡分析顯示，起屏障作用的Claudin-4、5、8均明顯下降并重新分布，而起通道作用的Claudin-2則明顯上調(diào)，這構(gòu)成了TJ變化的分子基礎(chǔ)[26-27]。

1.4.4 Claudins蛋白與腸道易激綜合征 腸道易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一種慢性功能性疾病，所有患者的腸滲透性均增加。研究顯示，IBS患者腸道的Claudin-4蛋白表達(dá)降低[28]，Claudin-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平均降低[29]，Claudin-2、15的表達(dá)上調(diào)，肌球蛋白輕鏈磷酸化增加[30-32]。

2 Occludin

2.1 Occludin蛋白概述 Occludin是第1個(gè)鑒定的完整的膜TJ蛋白，沒有發(fā)現(xiàn)同源物[33]，廣泛存在于腦、肝、肺、腎等重要器官的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中。Occludin也是一種具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的跨膜連接蛋白，相對分子量是65 kDa，由504個(gè)氨基酸構(gòu)成。其除了有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，還有2個(gè)大的富含絲氨酸(Serine，Ser)、蘇氨酸(Threomine，Thr)和酪氨酸(Tyrosine，Tyr)殘基的細(xì)胞外環(huán)，1個(gè)由10個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)環(huán)，位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的1個(gè)短的N-末端和1個(gè)長的C-末端[1]。Occludin的C末端尾部的Occludin-ELL結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與ZO蛋白的GUK結(jié)構(gòu)域相互作用[33]，促使細(xì)胞間連接更加穩(wěn)定。Occludin一般通過形成同源二倍聚合體連接于兩細(xì)胞間，其2個(gè)細(xì)胞外環(huán)介導(dǎo)同源相互作用和對大分子的滲透性。2個(gè)細(xì)胞外環(huán)的等電點(diǎn)都接近中性，第1個(gè)細(xì)胞外環(huán)含近61%的Tyr和甘氨酸(Glycine,Gly)殘基，第2個(gè)細(xì)胞外環(huán)含有18%的Tyr殘基。相鄰細(xì)胞間的第1個(gè)外環(huán)相互交錯(cuò)形成封閉區(qū)域，而研究表明，缺少第2個(gè)細(xì)胞外環(huán)的Occludin蛋白在TJs中不存在，表明第2個(gè)細(xì)胞外環(huán)對Occludin蛋白穩(wěn)定地組裝進(jìn)TJ是必不可少的[34]。研究表明，Occludin的敲低誘導(dǎo)了大分子細(xì)胞旁通透性的增加，表明Occludin在TJ的維持和組裝中起作用[2]。

2.2 Occludin蛋白的磷酸化調(diào)節(jié) Occludin蛋白存在磷酸化和去磷酸化2種形式，磷酸化是其活性形式。體外研究表明，Occludin的磷酸化可以調(diào)節(jié)Occludin的定位和TJ通透性，磷酸化增強(qiáng)屏障功能，而去磷酸化導(dǎo)致TJs組裝延遲，屏障功能障礙[1,33]。Occludin的這種磷酸化受激酶和磷酸化酶位點(diǎn)之間平衡的調(diào)節(jié)。在完整的上皮細(xì)胞TJs處，Occludin在Ser和Thr殘基上高度磷酸化[35]，而磷酸化殘基較少的Occludin蛋白則多分布在細(xì)胞質(zhì)的基底膜側(cè)[34]。Ser或Thr磷酸化的作用是激活蛋白質(zhì)的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的各種生命活動，其對Occludin的調(diào)節(jié)最為重要。在TJ拆卸過程中，Occludin在Ser和Thr殘基上發(fā)生去磷酸化。有報(bào)道，蛋白質(zhì)磷酸酶(PP)1和2A直接與Occludin相互作用，在Ser和Thr殘基處使其去磷酸化。PP1優(yōu)先在Ser殘基上去磷酸化Occludin，而PP2A在Thr殘基去磷酸化Occludin方面更具活性。PKC為蛋白激酶C，是C激酶通路的胞內(nèi)效應(yīng)酶，是一種脂質(zhì)依賴性蛋白激酶，其作用包括調(diào)節(jié)代謝：使膜蛋白和多種酶蛋白Ser/Thr殘基磷酸化。PKC g、PKC f與Occludin的磷酸化有關(guān)，其被激活后，作用于Occludin分子，使其磷酸化，從而調(diào)控細(xì)胞間的TJs，升高跨上皮電阻，增強(qiáng)細(xì)胞間連接的緊密性。PKC g、PKC f的減少或抑制可以誘導(dǎo)Occludin去磷酸化，導(dǎo)致TJ破壞。

其次，Tyr磷酸化也在Occludin的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。Tyr磷酸化發(fā)生在Occludin的羧基端，磷酸化相比于非磷酸化的Tyr羧基端，結(jié)合的ZOs蛋白減少，從而使細(xì)胞間的極性和通透性增加，TJs功能減退，屏障功能下降。反之，Tyr去磷酸化則可增強(qiáng)細(xì)胞間阻力，降低細(xì)胞間通透性，TJ屏障功能上調(diào)。酪蛋白激酶Ⅰ和Ⅱ以及非受體酪氨酸激酶c-Src已被鑒定為與Occludin的磷酸化有關(guān)。完整上皮中Tyr磷酸化的Occludin水平非常低，過氧化氫、乙醇的生物代謝產(chǎn)物乙醛,都通過Occludin Tyr磷酸化依賴性方式破壞TJ[36-37]。

2.3 Occludin蛋白的功能及在腸道疾病中的作用 Occludin蛋白是TJs的重要組成部分，通過轉(zhuǎn)染Occludin siRNA，可以減少細(xì)胞間緊密連接的形成。阻斷Occludin的N-末端或C-末端的表達(dá)，能減少屏障的TEER，提示Occludin對TJ的結(jié)構(gòu)及功能至關(guān)重要[2]。

Occludin在多種常見腸道疾病中都有明顯的表達(dá)變化，如活動性CD患者腸道通透性顯著增加，Occludin在TJ重新分布并明顯下調(diào)[38]；UC患者Occludin蛋白表達(dá)降低和分布改變，用小檗堿(中藥黃連最豐富和主要的活性異喹啉生物堿)治療后Occludin表達(dá)顯著上調(diào)，維持了腸黏膜屏障的完整性，減輕了腸道炎癥[39]；活動性乳糜瀉以及IBS患者的Occludin表達(dá)亦下調(diào)[20,33,40]。

3 JAM

3.1 JAM蛋白的概述 JAM屬于免疫球蛋白超家族，其特征在于2個(gè)胞外Ig結(jié)構(gòu)域，1個(gè)單跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)短的胞內(nèi)C端結(jié)構(gòu)域，因此，在結(jié)構(gòu)上與有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的TJ蛋白Occludin和Claudins明顯不同[1]。JAM家族由3個(gè)經(jīng)典成員(JAM-1、-2、-3)和4個(gè)相關(guān)分子(JAM-4、JAM-L、CAR、ESAM)組成，每個(gè)約40 kDa[41]，在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。JAM家族成員的細(xì)胞外N-末端結(jié)構(gòu)域通過同嗜性和嗜異性相互作用與各種配體結(jié)合，同嗜性相互作用在TJ和細(xì)胞-細(xì)胞邊界的形成中起作用，而嗜異性相互作用在細(xì)胞-細(xì)胞黏附、白細(xì)胞和表皮/內(nèi)皮細(xì)胞之間的結(jié)合、血小板活化和病毒識別中起作用。JAM蛋白的C-末端尾部還含有PDZ結(jié)合基序，其與ZO-1的第3個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域相互作用[7]。

3.2 JAM的功能及在腸道疾病中的作用 作為TJ跨膜蛋白的成員之一，JAM蛋白能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通透性，改善屏障功能，還能促進(jìn)Occludin組裝到TJ復(fù)合物。此外，體外化學(xué)趨化實(shí)驗(yàn)或體內(nèi)炎癥反應(yīng)模型均證實(shí)，JAM能夠限制白細(xì)胞通過TJ，表明JAM在白細(xì)胞從血管向炎癥部位的遷移而響應(yīng)炎癥反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用[7,41]。JAM-1、JAM-4和CAR均在腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，并參與TJ的調(diào)節(jié)和維持，影響腸道通透性和炎癥反應(yīng)[42]。在許多腸道疾病中，JAM均發(fā)生變化，如在CD和UC患者中，JAM-1的表達(dá)都減少，腸道通透性增加[1]。用單克隆JAM-1抗體治療腸上皮細(xì)胞損傷，檢測到跨上皮電阻(TEER)和屏障組裝逐漸恢復(fù)正常[43]。最近的研究表明，JAM-1敲除小鼠的結(jié)腸與野生型小鼠相比，對葡聚糖和髓過氧化物酶有更高的滲透性；此外，在JAM-1基因敲除小鼠中，葡聚糖硫酸鈉(Dextran sodium sulfate，DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷和炎癥比野生型小鼠更嚴(yán)重[44]。以上的研究均證明，JAM對腸道屏障功能起著關(guān)鍵的作用。

4 Tricellulin

4.1 Tricellulin蛋白的概述 近年來，三細(xì)胞間的緊密連接越來越引起人們的重視，Tricellulin蛋白就是其中之一。其于2005年被發(fā)現(xiàn)[45]，稱為MARVELD2，因?yàn)槠渑cMARVELD1(Occludin)和MARVELD3 都是含有保守的4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的MARVEL結(jié)構(gòu)域蛋白，且存在于3個(gè)上皮細(xì)胞間，因此簡稱為Tric。人類Tric蛋白有4種亞型，即Tric-a、Tric-al、Tric-b、Tric-c，相對分子質(zhì)量為63.5 kDa。Tric在各種上皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、鼻黏膜上皮細(xì)胞、耳蝸毛細(xì)胞和神經(jīng)束膜細(xì)胞[46]。Tric主要分布于3個(gè)上皮細(xì)胞的交界處，有的也存在于稀疏的雙細(xì)胞間[47]。有研究者將TJ 跨膜蛋白劃分為3細(xì)胞間緊密連接tTJ (Tricellulin)和雙細(xì)胞間緊密連接bTJ (Occludin、Claudins)[48]。tTJ在立體空間上構(gòu)成了1個(gè)直徑約10 nm的三細(xì)胞間“中央孔道”，與bTJ構(gòu)成的兩細(xì)胞間孔道相比，間隙更大，其作用可能與大分子或者細(xì)菌的細(xì)胞旁運(yùn)輸有關(guān)系[4]。而bTJ 構(gòu)成的兩細(xì)胞間隙則與離子和小分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。結(jié)構(gòu)上，Tric由2條長尾組成，N-末端和C-末端位于胞漿內(nèi)，其中C-末端130 個(gè)(32%)氨基酸殘基序列與Occludin一致，推測Tric也可受磷酸化的調(diào)節(jié)；其還含有Occludin-ELL結(jié)構(gòu)域，可能與ZO蛋白的GUK結(jié)構(gòu)域相互作用[49]。因此，Tric不僅是緊密連接的重要組成部分，在功能上與Occludin也能形成互補(bǔ)作用，在三細(xì)胞和雙細(xì)胞TJ的組織和功能中都能起到關(guān)鍵作用[50]。

4.2 Tric蛋白的表達(dá)調(diào)控及其功能 Tric蛋白的表達(dá)受多種因素的影響，如①Occludin：敲除Occludin 的基因能引起Tric的定位異常[51]；②腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)：上調(diào)Tric的蛋白表達(dá)水平[52]；③c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)：JNK激動劑可以下調(diào)Tric的表達(dá)，而應(yīng)用JNK抑制劑可逆轉(zhuǎn)此變化[53]。

上皮細(xì)胞中過表達(dá)Tric能夠有效阻止大分子的滲漏，低表達(dá)Tric則會降低TJ的形成及穩(wěn)定性，影響屏障功能[49,54]。研究表明，將小鼠乳腺上皮Eph4細(xì)胞中的Tric敲除后，TJ結(jié)構(gòu)遭到破壞，TEER下降，細(xì)胞旁通透性顯著增加，而且bTJ的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)也受到了破壞[48]。在CaCo-2細(xì)胞內(nèi)敲除Tric蛋白基因，也得到了上述結(jié)果[52]。在另一個(gè)敲除Occludin的MDCKlI細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，檢測到Tric由tTJ向bTJ移位，這一過程可以被導(dǎo)入并表達(dá)Occludin蛋白基因逆轉(zhuǎn)[55]，說明Tric對Occludin的缺失能起到部分代償作用。

在腸道疾病中，Tric發(fā)揮著重要作用，如在UC中可以檢測到Tric蛋白下調(diào)，并且其減少增加了大分子的通過。IL-13是UC的關(guān)鍵細(xì)胞因子，能夠?qū)е耇ric的下調(diào)和Claudin-2的上調(diào)，造成屏障破壞，腸道滲透性增加。而靶向白細(xì)胞介素13受體α2 (Interleukin-13-receptor α2，IL13Rα2)會阻斷UC導(dǎo)致的Tric減少，恢復(fù)屏障作用，阻止炎性大分子的滲入。因此，IL13Rα2通路可能在UC的治療中有效，是治療UC的新方法[54]。這些研究結(jié)果都提示，Tric在旁細(xì)胞途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)、維持TJ 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及屏障功能以及腸道相關(guān)疾病的診療中發(fā)揮重要作用[50]。

5 總結(jié)與展望

腸上皮細(xì)胞間的TJ 是構(gòu)成細(xì)胞旁物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。隨著各種TJ跨膜蛋白陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)并研究，TJ跨膜蛋白不僅是細(xì)胞旁的選擇性屏障，很多TJ跨膜蛋白還參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。在腸道，TJ跨膜蛋白種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能不盡相同，其在腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸之間的復(fù)雜關(guān)系還需要更為細(xì)致的觀察、分析和驗(yàn)證。隨著腸道TJ跨膜蛋白研究的不斷深入，其相關(guān)信號通路的激活因子及抑制因子的研究也越來越受到重視，這必將會為人們更好地了解腸道疾病并進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療提供更好的思路和依據(jù)。