宋金方，吳 萍，王 暉，趙懿清

0 引言

2005年，原國家衛(wèi)生部啟動臨床藥師培訓試點，經(jīng)過十余年的探索和開拓，已有上萬名經(jīng)過規(guī)范化培訓的臨床藥師在各大醫(yī)院提供專業(yè)的“以患者為中心”的藥學服務。專業(yè)的臨床藥師通過開展醫(yī)囑審核、用藥教育、藥學監(jiān)護、藥學會診、開設藥師門診等工作，與臨床醫(yī)生和護士共同構建臨床藥物治療團隊，包括肥胖患者在內(nèi)的特殊人群是其重點工作對象[1]。目前，中國成年人群的肥胖率超過6.9%，肥胖不僅是導致糖尿病、心腦血管疾病、癌癥的重要危險因素，也會影響藥物治療過程[2]。由于肥胖對患者生理功能、疾病狀態(tài)、藥物的體內(nèi)過程、藥物效應等方面的影響，在制定藥物治療方案時，應將肥胖作為一個特殊的因素來考慮。本文通過對臨床藥師參與肥胖患者藥物治療的典型案例進行分析，探討臨床藥師如何尋找適宜的切入點，融入臨床治療團隊，為特殊患者提供貼合臨床需求的藥學服務。

1 典型案例分析

1.1 肥胖2型糖尿病患者的降糖方案調(diào)整 案例1：患者，男，41歲，身高175 cm，體重89.4 kg，體重指數(shù)(BMI)29.19 kg/m2，腰圍121 cm，臀圍108 cm，腰臀比1.120。2型糖尿病病史1年，自行飲食運動控制，未規(guī)律就診或接受藥物治療，門診隨機指尖血糖12.9 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)8.4%，胰島功能檢查：0、0.5、1.5、3 h的胰島素水平為44、49、178、79 U/ml。住院初始降糖方案：甘精胰島素注射液(來得時)6 U，ih，qn；鹽酸二甲雙胍片(格華止)0.5 g，po，bid；鹽酸吡格列酮片(瑞彤)15 mg，po，qd。住院第6天，患者空腹血糖(FPG)9.3 mmol/L，餐后血糖(PPG)9.5～10.7 mmol/L。針對患者血糖控制不佳的問題，臨床藥師綜合考慮患者代謝特征、病程、胰島功能、可選藥物作用特點，建議給予鹽酸二甲雙胍片(格華止)1.0 g，po，bid；利拉魯肽注射液(諾和力)0.6 mg，ih，qd；根據(jù)患者血糖監(jiān)測結果調(diào)整利拉魯，肽用藥劑量。臨床采納藥師意見，住院第11天，乏力癥狀緩解，F(xiàn)PG為5.6 mmol/L，PPG為7.3～8.5 mmol/L，準予出院。

分析：該患者年輕，2型糖尿病病程短，無并發(fā)癥和嚴重伴發(fā)疾病，應嚴格控制血糖：FPG的控制目標為4.4～6.0 mmol/L；PPG的控制目標為6.0～8.0 mmol/L[3]?；颊咭葝u功能檢查結果顯示空腹胰島素水平偏高，表明患者胰島B細胞分泌功能較好，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)偏高(18.2)，表明胰島素抵抗是該患者主要的病理生理狀態(tài)?；颊叩腂MI和腰臀比表明存在腹型肥胖，因此，制定治療方案時需考慮胰島素、磺脲類促泌劑可增加體重的負面效應；噻唑烷二酮類胰島素增敏劑可改善胰島素抵抗，但缺乏體重管理獲益的證據(jù)，對于該患者亦不作為首選。大量臨床證據(jù)表明，利拉魯肽具有體重方面的獲益，并能降低心血管事件風險[4-5]；在藥物經(jīng)濟學方面，在治療2型糖尿病時，利拉魯肽與格列美脲、羅格列酮、甘精胰島素相比，在達到包含HbA1c、體重、無低血糖發(fā)生等指標的復合終點所需成本最低[5]。臨床研究表明，以二甲雙胍為基礎治療的患者在血糖控制不佳時，治療方案中增加利拉魯肽等胰高血糖素樣肽1受體激動劑可在血糖及體重管理方面獲益，且安全性良好[6]。針對患者肥胖、胰島素抵抗明顯的特點，結合我院藥物目錄，臨床藥師建議給予二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療。

1.2 肥胖社區(qū)獲得性肺炎的抗感染藥物調(diào)整 案例2：患者，男，27歲，體重120 kg，身高170 cm，BMI 41.52 kg/m2。查體：體溫38.5 ℃，脈搏105次/min，呼吸21次/min，血壓120/90 mmHg。雙肺呼吸音粗，兩肺中下葉細濕性啰音。白細胞計數(shù)(WBC)12.38×109/L，中性粒細胞百分比(N%)77.30%，C反應蛋白(CRP)60.12 mg/L，降鈣素原(PCT)2.58 ng/ml，血沉48 mm/h，血肌酐65.48 μmol/L。肺部CT示右下肺門影大，右肺中葉、下葉滲出、實變影，考慮炎性病變。診斷：社區(qū)獲得性肺炎。完善痰培養(yǎng)并給予注射用頭孢西丁鈉(法克)2 g，ivgtt，q12h抗感染治療。2 d后未見好轉，復查PCT 8.39 ng/ml，改用注射用美羅培南(美平)0.5 g，ivgtt，q8h抗感染治療。住院第6天，患者仍有發(fā)熱，咳嗽、咳黃膿痰加劇，復查WBC 11.42×109/L，N% 81.40%，CRP 80.74 mg/L，肺部CT示較前片肺內(nèi)炎癥進展。臨床邀請藥師會診，臨床藥師考慮患者感染控制不佳可能與肥胖影響藥物代謝相關，建議調(diào)整抗感染方案為注射用美羅培南(美平)1 g，延時輸注3 h，q8h。臨床采納藥師會診意見，治療2 d后咳嗽、咳痰癥狀緩解，體溫正常，住院第12天復查血常規(guī)，CRP、PCT恢復正常，胸部CT提示肺內(nèi)滲出性病灶有所吸收，患者病情好轉出院。

分析：肥胖機體在病理生理方面的特殊性可直接導致抗菌藥物的分布和清除發(fā)生改變，主要體現(xiàn)在藥物的表觀分布容積(Vd)和肌酐清除率(Ccr)等藥動學參數(shù)的變化[7]。臨床研究表明，嚴重肥胖患者與非肥胖患者相比，美羅培南的Ccr相近，Vd更高，但校正總體重后，肥胖患者組的Vd和Ccr均較低，提示美羅培南在脂肪組織中分布較差[8-9]。在藥動學/藥效學結合模型方面，推薦美羅培南以血藥濃度超過最小抑菌濃度的持續(xù)時間(T>MIC)作為評估指標，T>MIC超過40%時呈現(xiàn)殺菌效應，臨床療效較好[10]，因此，除增加美羅培南劑量外，延長輸注時間也可以改善療效。臨床藥師認為此患者重度肥胖，使用美羅培南0.5 g，ivgtt，q8h抗感染效果不佳與肥胖影響藥物的體內(nèi)過程相關。由上述文獻可知，肥胖可使Vd增加，常規(guī)劑量難以達到有效血藥濃度，建議加大美羅培南劑量并延遲輸注時間[7,10]。

1.3 肥胖腫瘤患者化療藥物劑量計算方法選擇 案例3：患者，男，41歲，身高173 cm，體重104 kg，BMI 34.75 kg/m2。1個月前行左側睪丸根治性切除術，術后病理示：精原細胞瘤，診斷：左側睪丸精原細胞瘤(Ⅰ期)，擬完善檢查后評估化療風險進一步治療。化療方案：卡鉑單藥化療1周期，目標藥時曲線下面積(AUC)定為7，患者年齡41歲，血肌酐69 μmol/L，體重104 kg，根據(jù)估算公式“目標AUC×(Ccr+25)”，計算得到患者的卡鉑劑量為1 457 mg。臨床醫(yī)生考慮此劑量可能偏大，雖然卡鉑為第2代鉑類，安全性較好，但應用含卡鉑的化療方案時導致的血液學不良反應尤其是血小板計數(shù)降低仍較為常見，為提高化療安全性，經(jīng)驗性地把卡鉑的劑量減少至1 200 mg。專科臨床藥師提出,應注意患者肥胖對Ccr的影響所導致的藥物劑量估算偏大的問題，建議根據(jù)藥品監(jiān)管部門推薦的估算公式“目標AUC(mg×min/ml)×(150 ml/min)”求算卡鉑的臨床劑量上限，計算得到卡鉑的劑量為1 050 mg[11-13]。臨床采納藥師意見，給予患者卡鉑1 050 mg化療，患者耐受性良好，藥學監(jiān)護未發(fā)現(xiàn)不良反應。

分析：在卡鉑的劑量估算方面，目前的循證醫(yī)學證據(jù)更推薦根據(jù)AUC計算卡鉑劑量，在提高療效和降低血液毒性反應方面具有明顯優(yōu)勢[11-12]。根據(jù)《睪丸癌臨床實踐指南》推薦，應給予該患者卡鉑單藥化療1～2個周期，設置目標AUC為7。因腎小球濾過率(GRF)測定臨床難以操作，通常以Ccr代替GFR，代入卡鉑劑量的計算公式“目標AUC×(GFR+25)”。肥胖人群體內(nèi)的脂肪含量和脂肪組織所占比例均顯著高于非肥胖人群，而肌酐是肌肉新陳代謝的產(chǎn)物，因此，根據(jù)肥胖患者的體重計算出來的Ccr會偏大，從而導致卡鉑的估算劑量偏高。該患者BMI達34.75 kg/m2，體內(nèi)脂肪組織占比增加，與肌酐生成密切相關的肌肉組織占比較小，導致以Ccr為參數(shù)估算的卡鉑劑量可能偏大。此外，在化療安全性方面，卡鉑的給藥劑量也需參考美國藥品監(jiān)管部門推薦的卡鉑最大劑量，計算公式為“目標AUC(mg×min/ml)×(150 ml/min)”[13]。

2 總結

2.1 肥胖對藥物治療的影響 肥胖是由于體內(nèi)脂肪合成過多導致積存的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為機體脂肪層增厚和超重。目前，WHO將BMI≥25 kg/m2定義為超重，而BMI≥30 kg/m2定義為肥胖，《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南(試行)》2003版中提出的中國人肥胖診斷標準為BMI≥28 kg/m2[14]。對于糖尿病等代謝性疾病患者，肥胖不但與疾病的病理生理機制相關，往往也會影響個體化治療的主要治療目標。因此，對于肥胖的糖尿病患者，治療藥物的選擇需考慮患者胰島素抵抗的病理生理特點和體重獲益目標。肥胖會導致機體液體總量、血液灌注、脂肪組織占比等的變化，肥胖患者的脂肪組織所占比例可達20%～40%。肥胖人群體重增加，一部分來源于血容量增多，其結果是患者血流動力學變?yōu)楦咻敵隽亢透呓M織器官灌注狀態(tài)，血流豐富的組織器官的藥物分布發(fā)生改變。此外，藥物在組織中的分布還受藥物的分子量、在體液中的解離程度、蛋白結合率以及親水性等特性的影響[15]。肥胖引起的機體相關病理生理改變，可影響藥物的體內(nèi)過程，導致療效和用藥風險的個體差異。因此，對于肥胖患者的藥物治療，臨床藥師應根據(jù)藥物特性，結合肥胖患者的個體情況，在藥物治療方案選擇、劑量調(diào)整、給藥方式、藥學監(jiān)護等方面提供個性化藥學服務，這也是一個藥師融入治療團隊發(fā)揮作用的良好切入點。

2.2 藥師的臨床思維與實踐技巧 目前，大多數(shù)藥師的臨床能力尚不能滿足臨床對優(yōu)質藥學服務的迫切需求，即使在完成1年期的臨床藥學專科培訓后，藥師仍需要繼續(xù)扎根臨床提升能力。臨床藥師的能力必須通過深入臨床、培養(yǎng)臨床思維、掌握實踐技巧來體現(xiàn)，臨床思維與臨床實踐是密不可分的，臨床思維必須從實踐中獲得，而科學的臨床實踐也需要良好的臨床思維作為支撐。藥師的臨床實踐是以充分掌握病情為基礎的，因此，對于重點患者，臨床藥師應通過查閱病歷，根據(jù)記錄情況初步了解患者基本信息，掌握患者的病情變化過程和藥物治療相關情況。然后依托良好的臨床思維，進一步開展藥學問診，做到全面、深入掌握患者情況，發(fā)掘患者個體情況的特殊性。根據(jù)藥物治療的主要問題展開分析，必要時查閱相關文獻，把循證醫(yī)學證據(jù)和患者個體情況結合起來，提出直面治療問題關鍵的針對性建議。上述案例中，臨床藥師充分認識到患者肥胖的個體特征，重視肥胖對藥物選擇、劑量計算方式、給藥途徑、藥學監(jiān)護等方面的影響，然后通過查閱相關文獻，應用良好的臨床思維結合自身藥學專業(yè)知識，提出用藥合理化建議。臨床藥師應扎根臨床，在與醫(yī)生達成一致意見制定治療方案后，藥師需進一步關注方案的落實情況，包括給藥時間、護理人員執(zhí)行情況等。通過藥學查房、患者教育、用藥指導等形式主動對患者進行隨訪，關注患者癥狀、體征和檢查指標的變化，全面評估患者對藥物治療的反應性，積極開展藥學監(jiān)護，保障患者用藥安全。此外，臨床藥師應及時對特殊重點病例進行分析總結，積累經(jīng)驗。

臨床醫(yī)護人員和患者均需要藥師團隊參與臨床治療，提供“以患者為中心”的優(yōu)質藥學服務，建立醫(yī)生、藥師和護士密不可分的藥物治療團隊，這是醫(yī)院藥學的發(fā)展方向。