程海靈,劉容容

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,南寧 530021)

α-地中海貧血(α-thalassemia,α-地貧)是所有遺傳性血紅蛋白病中最主要的類型,全球約有5%的人口是α-地貧的攜帶者,其中以非輸血依賴型地中海貧血 ( non-transfusion-dependent thalassemias,NTDT)形式出生的α-地貧患兒每年約有10 000例[1],主要分布在從撒哈拉以南的非洲、地中海地區(qū)、印度次大陸、東亞和東南亞等地區(qū)[2]。 在我國(guó)則以南方地區(qū)多見(jiàn),如廣西、廣東、四川、云南等,廣西是地中海貧血的高發(fā)地區(qū)之一,α-地貧基因攜帶率高達(dá)17.5%,居全國(guó)之首[3]。 由于人群中α-地貧基因的高攜帶率,血紅蛋白H 病(hemoglobin H disease,HbH 病) 在中國(guó)南方和東南亞非常普遍[4-5]。 在香港, 每出生的10 000個(gè)嬰兒中約有6個(gè)患HbH 病,每年約有48 個(gè)HbH 病患兒出生[6]。以上的一些數(shù)字仍有可能被低估,因?yàn)樵谝恍┑刂泻Ｘ氀餍械牡貐^(qū),關(guān)于地貧的流行病學(xué)研究尚有限[7]。 此外,由于全球人口的遷移及增長(zhǎng),HbH 病的受累人群也不斷增多,隨之所帶來(lái)的健康和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)也是日益加重,故現(xiàn)將HbH 病的相關(guān)診治進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 血紅蛋白H 病的病理生理與臨床表現(xiàn)

在α-地貧中,位于16 號(hào)染色體上的α-基因缺失或突變引起α-珠蛋白鏈合成減少?gòu)亩鴮?dǎo)致血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)合成障礙,當(dāng)僅有1 個(gè)α-基因缺失或突變時(shí),這類患者通常無(wú)明顯的癥狀;當(dāng)有2 個(gè)α-基因缺失或突變時(shí),患者可有輕度的小細(xì)胞低色素貧血,當(dāng)有3 個(gè)α-基因缺失或突變,即α-地貧的中間型,又稱HbH 病,此類型的患者可有輕度至中度的貧血。 當(dāng)4 個(gè)α-基因完全缺失則導(dǎo)致重型α-地貧,又稱Hb Bart’s 胎兒水腫綜合征,胎兒多死于宮內(nèi)或出生后短期內(nèi)死亡[8]。

HbH 病可分為缺失型HbH 病與非缺失型HbH病。 缺失型HbH 病是由于缺失3 個(gè)α-基因(-/α-)或(-/-α),α-珠蛋白鏈合成不足所致。 α-珠蛋白含量通常低于正常水平的30%[9]。 α-與β-珠蛋白鏈比例失衡,導(dǎo)致β-珠蛋白鏈相對(duì)過(guò)剩,過(guò)剩的β 鏈形成β4四聚體,又稱血紅蛋白H(HbH),HbH 有極高的氧親和力,運(yùn)輸氧氣能力卻極弱[8,10]。 因此,HbH 含量高的患者缺氧情況更嚴(yán)重。 HbH 不穩(wěn)定,被氧化后形成包涵體沉淀聚集于紅細(xì)胞內(nèi),這是導(dǎo)致髓內(nèi)紅細(xì)胞生成無(wú)效的主要原因。 此外,在外周循環(huán)的紅細(xì)胞中,包涵體聚集附著在紅細(xì)胞膜上并引起局部氧化損傷,導(dǎo)致細(xì)胞膜功能障礙、紅細(xì)胞存活縮短和外周循環(huán)溶血[8-9]。 非缺失型HbH 病是兩個(gè)α-基因缺失與一個(gè)α-基因突變相互作用的結(jié)果(-/αTα 或-/ααT)。 其往往有更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)[11]。 這可能是由于大多數(shù)非缺失型HbH 病的突變發(fā)生在α2基因,而α2基因所控制的α-珠蛋白鏈的合成是其下游的α1基因的2～3 倍[12-13]。 突變后的α2基因仍保持著正常的轉(zhuǎn)錄活性,但不能合成蛋白質(zhì)產(chǎn)物,并且干擾了正常α1基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致正常α-珠蛋白鏈合成更少[14]。 目前世界上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的非缺失型HbH 病的類型至少有40 多種[1],在我國(guó)最常見(jiàn)的是Hb CS(Hemoglobin Constant Spring)。

缺失型HbH 病患者通常不需要輸血,然而,當(dāng)出現(xiàn)感染、發(fā)熱性疾病、攝入氧化性食物或藥物、感染B19 病毒、脾功能亢進(jìn)和懷孕時(shí),可引起急性溶血使Hb 水平明顯下降。 缺失型HbH 病患者的黃疸癥狀較輕,但在大量溶血期間會(huì)加重,約38%的患者有無(wú)癥狀的膽結(jié)石,大部分缺失型HbH 病患者生長(zhǎng)發(fā)育正常,生長(zhǎng)遲緩的報(bào)道較少見(jiàn)[13]。 由于慢性貧血與組織缺氧使胃腸道對(duì)鐵的吸收增加,隨著時(shí)間的推移,部分患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性鐵過(guò)載,其它的并發(fā)癥還包括：脾腫大、骨質(zhì)疏松、肝部病變、血栓栓塞事件、腿部潰瘍和肺動(dòng)脈高壓等等[8,15]。 非缺失型HbH 病的臨床表現(xiàn)在個(gè)體間差異很大,甚至在基因型相同的患者間也如此[13],與缺失型患者相比,非缺失型患者在早期就有更多的癥狀,他們的貧血和溶血表現(xiàn)更嚴(yán)重,生長(zhǎng)遲緩、骨骼畸形,脾腫大、鐵過(guò)載也更明顯[1,10,16-17]。 一項(xiàng)關(guān)于HbH 病的研究[16]顯示, Hb H-CS 病患者平均Hb 水平較缺失型患者低,兩都之間的差距隨著年齡增長(zhǎng)而變大,Hb H-CS 病患者有更高的網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)(292200 vs 88200)、膽紅素水平(43.3 μmol /L vs 9.6 μmol/L)、平均血紅蛋白濃度(MCH)(18.6 pg vs 16.6 pg)及平均紅細(xì)胞體積(MCV)(65.2 fL vs 54.0 fL)。 一項(xiàng)發(fā)布地中海貧血臨床研究網(wǎng)站(TCRN)上的研究比較了46 例Hb H-CS 病與106 例缺失HbH 病患者的臨床特征,結(jié)果顯示：與缺失型患者相比,更多的Hb H-CS 病患者需要輸血治療(24% vs 2%),出現(xiàn)脾腫大(13% vs 1%)和需要進(jìn)行脾切除治療(13%vs 2%)[9]。

2 血紅蛋白H 病的篩查與診斷

為了避免出現(xiàn)重型α-地貧患兒,減輕地貧對(duì)一個(gè)家庭的經(jīng)濟(jì)和健康的負(fù)擔(dān),建議對(duì)所有患有HbH病的新生兒進(jìn)行地貧的家庭檢查[9]。 對(duì)于接近或處于生育年齡的HbH 患者,其伴侶也應(yīng)該進(jìn)行篩查[8]。 Hb、 紅 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)(red blood cell counts,RBC)、 紅細(xì)胞的平均體積(mean corpuscular volume,MCV)、平均血紅蛋白濃度(mean corpuscular haemoglobin,MCH) 及紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)是篩查的重要指標(biāo),地中海貧血患者通常有Hb、MCV、MCH 值降低,RDW 值升高[18]。 當(dāng)患者有貧血,MCV ＜80fl 和MCH ＜27 pg時(shí),且血清鐵蛋白＞12 ng/mL,應(yīng)該考慮地中海貧血的可能[18]。 對(duì)于來(lái)自于地貧高發(fā)地區(qū)且家族有地貧遺傳病史的患者,應(yīng)高度懷疑并行進(jìn)一步檢查[19]。 HbH 病 患 者, 利 用 電 泳 法、 等 電 聚 焦(isoelectric focusing,IEF)或高效液相色譜法(highperformance liquid chromatography,HPLC)對(duì)HbH、HbA2、HbBart (γ4)進(jìn)行定量分析,可檢測(cè)出HbH 升高達(dá)5%～30%,但其HbA2下降至1.0%到2.0%之間,HbBart 在新生兒出生時(shí)可高達(dá)20%～40%[8]。由于HbH 不穩(wěn)定,因此檢測(cè)最好在新鮮標(biāo)本上進(jìn)行。 此外,還應(yīng)注意的是：當(dāng)HbH 病合并其他血紅蛋白病時(shí),比如：β-地中海貧血(β-thalassemia,β-地貧)、Hb S、Hb C 或Hb E 等,HbH 含量將會(huì)減少,這可能會(huì)干擾HbH 病的診斷[8]。 利用亞甲基藍(lán)或亮甲酚藍(lán)對(duì)HbH 病的患者的紅細(xì)胞進(jìn)行染色,可以顯微鏡下觀察到HbH 包涵體[13]。 Hb H-CS 病患者通過(guò)血紅蛋白電泳分析通?？梢园l(fā)現(xiàn)Hb CS。 最后可通過(guò)地貧基因分析確診。

對(duì)于夫婦雙方都是HbH 病的患者,則在每次妊娠中,胎兒可能患HbH 病的風(fēng)險(xiǎn)為50%,患Hb Bart’s胎兒水腫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)為25%,因此必要時(shí)應(yīng)行產(chǎn)前診斷,目前通常采用絨毛取樣法(CVS)在妊娠9～12 周對(duì)胎兒進(jìn)行DNA 分析,或在妊娠16 ～18 周進(jìn)行羊膜穿刺術(shù)。 一般來(lái)說(shuō),產(chǎn)前診斷具有很高的準(zhǔn)確性和特異性。 然而這些侵入性檢查,也帶來(lái)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),CVS 和羊膜穿刺術(shù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分別為1%～2%和0.5%～1.0%[20-21]。 最近,利用孕婦血漿中的胎兒DNA 做產(chǎn)前診斷的研究也取得了一定的進(jìn)展,這為今后的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷提供了一種新的途徑[22-23]。 早期的診斷,對(duì)于疾病的管理和預(yù)后有著重要的意義[24]。

3 血紅蛋白H 病的治療

目前HbH 病的治療以預(yù)防和支持治療為主,必要時(shí)進(jìn)行輸血、鐵螯合治療及脾切除治療,有臨床研究證明中醫(yī)治療對(duì)HbH 病有一定效果[25-26]。

3.1 預(yù)防和支持治療

為了預(yù)防急性溶血和減少其它相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,HbH 病患者應(yīng)避免使用氧化性藥物,避免過(guò)度勞累與感染,出現(xiàn)感染應(yīng)及時(shí)治療,避免高鐵飲食及不必要的補(bǔ)鐵治療,同時(shí)還應(yīng)該監(jiān)測(cè)體內(nèi)鐵的水平,肝、脾大小,骨密度與是否存在嚴(yán)重的膽囊結(jié)石等,對(duì)于兒童患者,還應(yīng)監(jiān)測(cè)其生長(zhǎng)發(fā)育的情況[8-9,13]。 由于HbH 病患者溶血及造血活躍,一般建議補(bǔ)充造血原料(葉酸及維生素B12),尤其是兒童與孕婦。

急性感染或發(fā)熱可能會(huì)導(dǎo)致HbH 病患者出現(xiàn)溶血危象,Hb 水平可能會(huì)在短時(shí)間內(nèi)迅速下降,這是一個(gè)需要緊急處理的并發(fā)癥,當(dāng)并發(fā)溶血性危象時(shí)：(1)應(yīng)盡快予輸血使患者血紅蛋白恢復(fù)至8 ～9 g/dL,輸血期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)體液總量和心血管狀況;(2)通過(guò)靜脈輸液予充分水化,但應(yīng)避免過(guò)量補(bǔ)液導(dǎo)致的容量超負(fù)荷性心衰;(3)糾正電解質(zhì)紊亂;(4)各種方法控制體溫;(5) 積極尋找溶血的病因[13,27]。

3.2 輸血治療

缺失型HbH 病患者通常有貧血,但一般情況下不需要輸血。 然而,當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí),應(yīng)予輸血治療：(1)感染、發(fā)熱等引起嚴(yán)重的急性溶血;(2)兒童和青少年生長(zhǎng)發(fā)育不良;(3)嚴(yán)重的骨骼改變或畸形;(4)由于貧血出現(xiàn)明顯的疲乏和運(yùn)動(dòng)耐量減低時(shí)[28]。 值得注意的是,HbH 病患者妊娠期貧血的嚴(yán)重程度通常會(huì)增加,可能與血容量擴(kuò)大有關(guān)[8]。 非缺失型HbH 病患者的貧血較重,一部分甚至需要定期輸血以維持生存。 輸血治療可以為患者提供正常的紅細(xì)胞,平衡體內(nèi)的溶血性貧血,抑制無(wú)效的紅細(xì)胞生成[7,29-31]。 有研究認(rèn)為,間歇性或定期接受輸血治療的患者出現(xiàn)的臨床并發(fā)癥較少,因?yàn)楹芏嗖l(fā)癥通常與慢性貧血相關(guān),但相對(duì)的,他們更容易出現(xiàn)鐵過(guò)載與內(nèi)分泌疾病[32-33]。Taher 等[34]建議將NTDT 患者的Hb 水平應(yīng)維持在90 g/L 以上,以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 應(yīng)該注意的是,對(duì)于微量輸血、首次接受輸血、脾切后和妊娠期間的患者,輸血免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高[35]。

3.3 鐵螯合治療

HbH 患者的鐵過(guò)載主要是由于胃腸道對(duì)鐵的吸收增加所致,由于機(jī)體的排鐵功能有限,過(guò)量的鐵可沉積在臟器中,尤其是肝臟。 血清鐵蛋白水平主要與年齡相關(guān),隨年齡增加而明顯升高,肝鐵含量也隨血清鐵蛋白的升高而增加。 過(guò)量飲酒也是鐵過(guò)載的一個(gè)危險(xiǎn)因素[36]。 有報(bào)道認(rèn)為,血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)可能會(huì)低估NTDT 患者鐵過(guò)載的嚴(yán)重程度,部分患者雖然血清鐵蛋白水平較低,但仍出現(xiàn)了廣泛的肝鐵沉積[16,37-38]。 通過(guò)磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)測(cè)定肝鐵濃度(liver iron concentration,LIC)評(píng)估肝鐵沉積情況,可靠且無(wú)創(chuàng),在臨床上已被廣泛應(yīng)用。 有文獻(xiàn)建議NTDT 患者6 歲以后應(yīng)進(jìn)行鐵過(guò)載指標(biāo)監(jiān)測(cè),每3個(gè)月檢測(cè)SF,每1 ～2 年應(yīng)用MRI 評(píng)估LIC,對(duì)重度鐵過(guò)載的成年患者還應(yīng)進(jìn)行MRI 心鐵濃度監(jiān)測(cè)[28]。 當(dāng)NTDT 患者SF≥800 μg/L 或LIC＞5 mg Fe/g 干重時(shí),鐵過(guò)載相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高,而當(dāng)SF＜300 μg/L 或LIC＜3 mg Fe/g 干重時(shí)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[39-40],因此,建議10 歲以上的NTDT 患者(15 歲以上的缺失型HbH 病患者)有SF≥800 μg/L 或LIC＞5 mg Fe/g 干重時(shí),開(kāi)始進(jìn)行鐵螯合治療[41]。當(dāng)SF＜300 μg/L 或LIC＜3 mg Fe/g 干重時(shí),可停止鐵螯合治療。 有效的鐵螯合治療可以使血清鐵蛋白維持在相對(duì)安全的水平,從而減少因鐵過(guò)載而引起的臨床并發(fā)癥[32]。 目前臨床上應(yīng)用的去鐵劑有：去鐵胺(desferrioxamine,DFO)、去鐵酮(deferiprone,DFP)和地拉羅司(deferasirox,DFX)。

3.4 切脾治療

無(wú)論是否接受輸血治療,隨著時(shí)間的推移,HbH病患者通常會(huì)出現(xiàn)脾大,這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致貧血加重。 重度脾腫大的患者,有左上腹痛和腹脹等癥狀,發(fā)生脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高。 脾切除可以通過(guò)減少紅細(xì)胞在外周循環(huán)的清除來(lái)延長(zhǎng)紅細(xì)胞的壽命,從而減少輸血需求,在巨脾和脾功能亢進(jìn)的患者中,脾切除可明顯改善HbH 患者的血液學(xué)指標(biāo)和貧血的癥狀(可將Hb 水平提高約1 ～2 g/dL)[9,41],但術(shù)后并發(fā)癥包括敗血癥、深靜脈血栓形成和肺栓塞等[9,42-43]。 OPTIMAL CARE 研 究 結(jié) 果 顯 示, 在NTDT 患者中,脾切除與血栓栓塞,肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PHT),心力衰竭和腿部潰瘍的發(fā)生率之間存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)[32]。 同時(shí)脾切除也會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn),特別是在年輕的患者中[24,44]。脾切除患者鐵過(guò)載相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也更高[32]。這可能與清除非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的能力降低有關(guān)[45]。 因此,脾切除應(yīng)作為一個(gè)非常謹(jǐn)慎的選擇,當(dāng)有以下情形時(shí)才考慮行脾切除術(shù)：1.持續(xù)加重的貧血導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育不良,且無(wú)法進(jìn)行輸血或鐵螯合治療時(shí),2.脾大導(dǎo)致貧血,白細(xì)胞減少或血小板減少,并因此出現(xiàn)反復(fù)的感染或出血;3.脾腫大伴有左上腹疼痛或腹脹等癥狀,或巨脾并有脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)[13,46-47]。 有膽石癥的患者,一般在行脾切術(shù)的同時(shí)切除膽囊。 對(duì)于脾切除術(shù)后血小板增多癥的患者,建議使用阿司匹林預(yù)防血栓事件[13]。 阿司匹林可以降低有過(guò)血栓事件病史的患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[48]。

3.5 中醫(yī)藥治療

益髓生血顆粒是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第一個(gè)治療地貧有效中藥制劑,由山茱萸、制首烏、熟地黃、炙黃芪、補(bǔ)骨脂、黨參、鱉甲等11 味中藥組成。吳志奎課題組[25-26]通過(guò)用中藥益髓生血顆粒治療HbH 病的臨床研究發(fā)現(xiàn),益髓生血顆?？商岣逪bH病患者Hb、RBC 水平,同時(shí)能改善患者面色萎黃、頭暈?zāi)垦?、心慌心悸、?dòng)則氣喘、潮熱盜汗、口咽干燥、腰膝酸軟的中醫(yī)癥候,其療效生物學(xué)機(jī)制可能與改善患者抗氧化損傷能力,提高機(jī)體造血細(xì)胞因子的活性水平有關(guān)。

3.6 其它治療方法

α-血紅蛋白穩(wěn)定蛋白( alpha-hemoglobinstabilizing protein,AHSP)是一種可以穩(wěn)定游離的α-珠蛋白的分子伴侶。 AHSP 通過(guò)減少過(guò)剩的游離α-珠蛋白鏈的對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用,從而改善β-地貧的臨床表現(xiàn)[49]。 一項(xiàng)對(duì)HbH 病患者的研究發(fā)現(xiàn),AHSP 基因的表達(dá)與α-珠蛋白基因的表達(dá)及疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 因此,增強(qiáng)AHSP 表達(dá)可能成為治療HbH 病的新方法[50]。 Hepcidin 是鐵過(guò)載的關(guān)鍵環(huán)節(jié),多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)刺激其表達(dá)增加或抑制其信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子及使用與其具有相似生物效應(yīng)的分子替代來(lái)治療鐵過(guò)載,最終均減輕了小 鼠 鐵 過(guò) 載 情 況[51-54]。 一 項(xiàng) 以 β-地 貧 小 鼠(Hbbth1/th1)為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)證明,體內(nèi)注射轉(zhuǎn)鐵蛋白可明顯改善地貧小鼠的鐵過(guò)載、貧血和脾腫大的癥狀,表現(xiàn)為hepcidin 表達(dá)增加,Hb 水平上升,網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量減少等,且未見(jiàn)不良反應(yīng)[55]。 這些都為鐵過(guò)載的治療帶來(lái)了新的希望。 Casu 等[56]證明短效果JAK2 抑制劑可減輕地貧小鼠的無(wú)效紅細(xì)胞生成和脾腫大,這有望成為能替代脾切除的治療方法。 在基因治療方面,通過(guò)基因編輯、RNA 干擾、表觀遺傳靶向藥物下調(diào)β-地貧的α-珠蛋白均已得到了可喜的進(jìn)展[57],然而,在α-地貧,尤其是HbH 病的研究仍非常有限。

4 總結(jié)

我國(guó)南方是HbH 病的高發(fā)區(qū)之一,隨著人們對(duì)HbH 病關(guān)注度的增加,我們發(fā)現(xiàn)HbH 病的臨床表現(xiàn)并不僅僅局限于貧血與鐵過(guò)載,它還可能導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育不良、溶血危象、脾腫大、肝及心功能障礙、內(nèi)分泌疾病等,這些在非缺失型HbH 病患者中更常見(jiàn)[8,13]。 目前對(duì)HbH 病的治療方法十分有限,我們對(duì)HbH 病及其相關(guān)并發(fā)癥的致病機(jī)制的研究和理解,有利于幫助患者及早預(yù)防或減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,提高他們的生存質(zhì)量及在未來(lái)開(kāi)辟新治療的途徑。