乳腺癌是女性較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近些年來(lái)在我國(guó)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指乳腺腫瘤細(xì)胞中雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌[1]。TNBC患者通常發(fā)病年齡小、細(xì)胞分化差、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，總生存時(shí)間短，預(yù)后較其他類型乳腺癌差。由于受體的陰性表達(dá)使這種類型的乳癌患者無(wú)法使用內(nèi)分泌以及抗HER-2靶向治療，因此化療成為了內(nèi)科治療三陰性乳腺癌的主要手段[2]。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(EMSO)指南尚沒(méi)有針對(duì)TNBC給出推薦的化療方案。根據(jù)TNBC生物學(xué)特性及藥物的作用機(jī)制，此類型乳腺癌可能對(duì)大分子水平作用于DNA雙鏈修復(fù)的化療藥物如鉑類藥物敏感。近年來(lái)，基于這種理念，以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他類型藥物進(jìn)行化療逐漸在臨床應(yīng)用，在本研究中我們即探討長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑(NP)，紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)，吉他西濱聯(lián)合順鉑(GP)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2014年1月至2016年12月收治在我院的晚期三陰性乳腺癌患者的臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①經(jīng)過(guò)病理診斷符合ER(-)，PR(-)，以及HER-2(-)的晚期三陰性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者預(yù)計(jì)生存期超過(guò)1年；③患者存在至少1個(gè)以上的可測(cè)量腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①入選時(shí)近半年內(nèi)未進(jìn)行過(guò)放療或其他形式的化療；②有嚴(yán)重的心、肝、脾、肺、腎功能不全；③妊娠或哺乳期婦女；④卡氏(Karnofsky,KPS)功能狀態(tài)評(píng)分<60分。最終共有110例女性晚期三陰性乳腺癌患者滿足納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡32～67歲，平均年齡(53.2±6.3)歲，絕經(jīng)前65例、絕經(jīng)后45例，病程5～62個(gè)月，平均病程(19.2±8.4)個(gè)月。患者按照采用的化療方案不同分為NP組(n=36)、TP組(n=38)以及GP組(n=36)，3組患者的一般臨床資料見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

3組患者均于入院時(shí)進(jìn)行常規(guī)體格檢查，制定化療方案。NP組：接受NP方案的患者給予長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，第1天、第8天靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，第1～3天靜脈滴注；每21天為1個(gè)周期。TP組：接受TP方案的患者給予紫杉醇135 mg/m2，靜脈滴注3 h，第1天；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天，每21天為1個(gè)周期。GP組：接受GP方案的患者給予吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，第1天靜脈滴注；每21天為1個(gè)周期。全部患者每周定期復(fù)查血常規(guī)，每個(gè)周期后進(jìn)行B超或者CT檢查以確定療效，每周復(fù)查血常規(guī)以及生化檢查，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<2.0×109L或者中性粒細(xì)胞<2.0×109L時(shí)給予患者重組人粒細(xì)胞刺激因子；當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能異常時(shí)，給予保肝藥物治療；當(dāng)血小板<70×109L時(shí)給予患者白介素-11?；熯^(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)無(wú)法繼續(xù)完成化療的患者未納入本研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 評(píng)價(jià)3組患者接受化療后的臨床療效、腫瘤進(jìn)展時(shí)間(tumor to progression,TTP)以及1年生存率。TTP定義為從患者開(kāi)始接受化療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，1年生存率定義為患者開(kāi)始接受本次化療至死亡時(shí)間之間的間隔≥1年的患者人數(shù)占全部患者的百分比。所有的病例在治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，1年以上每6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括胸部CT、腹部B超檢查。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)1998年WHO抗癌藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估各組患者化療過(guò)程中的不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，無(wú)毒性：0度；輕度毒性：Ⅰ～Ⅱ度；嚴(yán)重毒性：Ⅲ～Ⅳ度。

1.3.3 生活質(zhì)量與疼痛評(píng)價(jià) 采用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)估量表(QOL)評(píng)估患者生活質(zhì)量情況，滿分60分，分值越大生活質(zhì)量越高。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估患者疼痛情況，滿分10分，分值越高，疼痛越劇烈。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般臨床資料比較

在本研究收集到的110例患者中，NP組36例，年齡35～64歲，病程7～54個(gè)月；TP組38例，年齡36～65歲，病程8～60個(gè)月；GP組36例，年齡32～67歲，病程5～62個(gè)月，上述3組患者在平均年齡、平均病程，絕經(jīng)狀態(tài)、病理類型、有無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移以及TNM分期等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效

NP組患者共接收化療160個(gè)周期，中位化療4個(gè)周期(2～6個(gè)周期)，其中客觀有效率為44.44%，疾病控制率為77.77%；TP組共接收化療175個(gè)周期，中位化療4.5個(gè)周期(2～7個(gè)周期)，其中客觀有效率為50.00%，疾病控制率為78.95%；GP組患者共接收化療157個(gè)周期，中位化療3.9個(gè)周期(2～5個(gè)周期)，其中客觀有效率為50.00%，疾病控制率為88.89%。3組患者比較客觀有效率和疾病控制率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示3組患者的臨床化療療效差異比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 3組患者一般臨床資料比較

表2 3組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 腫瘤進(jìn)展時(shí)間及1年生存率比較

NP組患者的TTP為1.4～23個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為8.2個(gè)月；TP組患者的TTP為1.6～22.3個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為6.5個(gè)月；GP組患者的TTP為1.7～21.3個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為7.9個(gè)月。3組患者的TTP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1年生存率的比較分析結(jié)果顯示，NP、TP以及GP組患者分別為72.22%，65.79%以及77.78%，3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 生活質(zhì)量和疼痛評(píng)分

3組患者治療后，QOL評(píng)分較治療前明顯升高，VAS評(píng)分較治療后明顯降低。治療后3組患者之間比較，結(jié)果顯示QOL和VAS評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

表3 3組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分和疼痛評(píng)分比較分)

注：*為與治療前相比，P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)

3組患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和貧血。3組患者中性粒細(xì)胞減少均以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。發(fā)生惡心嘔吐患者的嚴(yán)重程度等級(jí)區(qū)分并不明顯，劃分為Ⅰ～Ⅱ以及Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者大約各占50%；貧血發(fā)生的嚴(yán)重程度均以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。見(jiàn)表4。

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球每年大約有超過(guò)100萬(wàn)的婦女被診斷為乳腺癌[3]。TNBC發(fā)病率占全部乳腺癌患者的10%～20%。TNBC的預(yù)后相對(duì)較差，5年生存率約為55%，目前，在臨床工作中乳腺癌的治療主要采用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療。由于TNBC患者激素受體和HER-2受體表達(dá)均為陰性，所以內(nèi)分泌治療和靶向治療對(duì)此類患者均無(wú)效。因此，目前化療是TNBC患者臨床治療的主要方案。

表4 3組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

化療藥物和化療方案的選擇對(duì)患者臨床療效具有重要影響。鉑類藥物是近些年興起的以DNA修復(fù)為靶向治療的藥物。盡管目前關(guān)于乳腺癌的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案還未列入乳腺癌的規(guī)范治療，但是很多含有鉑類的化療方案用于TNBC的臨床試驗(yàn)，并已證明TNBC對(duì)鉑類的敏感性高[4]。順鉑是臨床上較為常見(jiàn)的化療藥物，具有抗癌譜廣的特點(diǎn)，主要作用機(jī)理為順鉑有類似烷化劑雙功能基團(tuán)作用，能與DNA鏈上的堿基相互作用，從而改變其復(fù)制功能、抑制癌細(xì)胞分裂。一般來(lái)講，單藥治療隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)療效降低和誘發(fā)耐藥，而聯(lián)合化療通常比單獨(dú)用藥具有更高的緩解率，并在一定程度上可延緩腫瘤的增殖速度。目前，以順鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇、長(zhǎng)春西汀和吉西他濱治療TNBC已見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道[5-8]。肖衛(wèi)等探討了利用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期TNBC的臨床療效，結(jié)果顯示患者總有效率為47%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.8個(gè)月，1年生存率為60%，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及肌肉關(guān)節(jié)疼痛等[5]。王明喜等觀察了吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療TNBC的臨床療效，結(jié)果顯示晚期TNBC患者吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療客觀有效率為32.1%，中位生存期為6.4個(gè)月，主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)[6]。彭烈婭[7]分析了長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療三陰性乳腺癌的臨床效果，結(jié)果顯示患者的中位生存時(shí)間為6個(gè)月，客觀臨床有效率約為43.90%，不良反應(yīng)也主要為骨髓抑制和不良反應(yīng)。在本研究中我們以收治在我院分別接受不同治療方案的人群為研究對(duì)象，分析比對(duì)了3種不同方案的有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果提示，3種以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案客觀有效率和疾病控制率均無(wú)顯著性差異，中位生存時(shí)間和1年生存率也無(wú)顯著差異，患者化療后QOL評(píng)分和VAS評(píng)分均明顯改善，但各組之間差異并不明顯。不良反應(yīng)的比較結(jié)果也顯示3種化療方案均主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)。本文中3種化療方案的臨床有效率以及3種化療方案的對(duì)比分析的結(jié)果與之前學(xué)者報(bào)道相似[8]。

綜上，以鉑類為基礎(chǔ)的3種化療方案均能有效控制乳腺癌，具有較好的臨床療效，均可以作為臨床上治療晚期TNBC的方案選擇。