游國(guó)超，高 毅，張 強(qiáng)

河南省安陽(yáng)地區(qū)醫(yī)院介入科(安陽(yáng)455000)

主題詞 肝腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 @復(fù)方苦參注射液 介入治療

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有起病隱匿、進(jìn)展迅速、病死率高的特點(diǎn)。由于早期缺乏特異性癥狀，大部分患者在確診時(shí)已至中晚期，喪失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)。對(duì)于此類患者多采用肝動(dòng)脈介入治療[1]。肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞是目前常用的介入治療方法，在閉塞腫瘤供血血管的基礎(chǔ)上，持續(xù)釋放高濃度的化療藥物，局部血藥濃度高、全身毒副反應(yīng)少，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的全身化療，但會(huì)對(duì)肝臟功能產(chǎn)生一定的損傷[2]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有增效減毒的作用，可提高患者的生活質(zhì)量，常與其他治療手段聯(lián)合治療惡性腫瘤，已顯示出一定的優(yōu)勢(shì)[3]。復(fù)方苦參注射液是從中藥材苦參、土茯苓中提取、精制而成的中藥注射劑，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡、提高機(jī)體自身抗腫瘤免疫能力，有助于阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[4]。但其對(duì)肝癌的療效及對(duì)肝臟功能的影響，相關(guān)研究較少。本研究探討了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療原發(fā)性肝癌的效果及對(duì)患者肝功能、免疫功能的影響。

資料與方法

1 一般資料 我院治療的90例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分組，每組均為45例。對(duì)照組：男26例，女19例；年齡45～79歲，平均(61.92±2.25)歲；病程3～10年；平均(5.96±1.88)年；肝功能 Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)26例。試驗(yàn)組：男29例，女16例；年齡45～79歲，平均(61.56±2.94)歲；病程3～10年；平均(5.90±1.89)年；肝功能 Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)21例，B級(jí)24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)臨床診斷均符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神系統(tǒng)疾病、不配合治療、生存期<3個(gè)月、藥物不良反應(yīng)等。兩組患者以上條件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P?0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組患者經(jīng)中醫(yī)辨證均為熱毒熾盛型，對(duì)照組患者應(yīng)用介入療法治療，采用常規(guī)Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺，將5F導(dǎo)管置入肝總動(dòng)脈，注入造影劑定位病灶、明確病灶數(shù)量、大小、供血情況、周圍血管分布等情況，在動(dòng)脈造影引導(dǎo)下推進(jìn)導(dǎo)管至肝左、右動(dòng)脈，采用碘化油混懸液10～50 ml栓塞靶血管。灌注化療藥物表柔比星40 mg/m2。試驗(yàn)組患者給予復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療，在肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療1周后，將復(fù)方苦參注射液20 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，10 d為1個(gè)療程。兩組均治療2個(gè)療程。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用WHO腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷近期治療效果，結(jié)合腫塊縮小程度分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)、控制率(DCR)。測(cè)定患者治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、黃疸指數(shù)、甲胎蛋白、免疫功能指標(biāo)水平。應(yīng)用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，得分增加10分以上表示上升，得分降低10分以下表示下降，得分無(wú)變化表示穩(wěn)定。分別于治療前、治療2個(gè)療程抽取空腹靜脈血，采用日本日立株式會(huì)社7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、黃疸指數(shù)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清甲胎蛋白，檢測(cè)儀器為美國(guó)伯騰多功能酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求操作。

結(jié) 果

1 兩組療效差異 試驗(yàn)組患者DCR明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果對(duì)比[例(%)]

2 兩組肝功能差異 治療前兩組患者肝功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)，治療后試驗(yàn)組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、黃疸指數(shù)較對(duì)照組均顯著改善(P?0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能比較

3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平變化比較 治療前兩組患者免疫功能指標(biāo)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P?0.05)，治療后試驗(yàn)組患者CD4(+)、CD4(+)/CD8(+)水平同對(duì)照組比較明顯升高，CD8(+)水平同對(duì)照組比較明顯下降(P?0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平變化比較

4 兩組甲胎蛋白水平和KPS評(píng)分差異 治療前兩組患者甲胎蛋白和KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P?0.05)，治療后試驗(yàn)組患者甲胎蛋白水平同對(duì)照組比較明顯下降，KPS評(píng)分同對(duì)照組比較明顯提高(P?0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組甲胎蛋白水平和KPS評(píng)分對(duì)比

討 論

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率逐年升高，可能與日益惡化的環(huán)境、不安全飲食、生活壓力過(guò)大等諸多因素有關(guān)[5]。由于原發(fā)性肝癌起病隱匿，在出現(xiàn)明顯不適癥狀時(shí)常已錯(cuò)過(guò)最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)。對(duì)于失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的中晚期原發(fā)性肝癌患者而言，應(yīng)將降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間作為治療的主要目標(biāo)[6]。

肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞法是目前臨床首選的非手術(shù)治療方法，通過(guò)向靶動(dòng)脈注入栓塞劑以閉塞靶動(dòng)脈，進(jìn)而阻斷其對(duì)腫瘤組織的血液供應(yīng)。同時(shí)持續(xù)釋放高濃度的化療藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷和抑制效果[7]。鉑類、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素、表柔比星等是目前治療原發(fā)性肝癌比較常用的化療藥物，但全身化療時(shí)毒副反應(yīng)嚴(yán)重，不僅增加患者的痛苦，甚至可能影響化療的順利完成[8]。介入療法注射化療藥物解決了上述缺點(diǎn)，直接作用于病灶局部，具有局部血藥濃度高、首過(guò)效應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，比全身化療更具優(yōu)勢(shì)[9]。但肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞法治療后可能導(dǎo)致肝功損傷、栓塞后綜合征等問(wèn)題，不僅增加患者的痛苦，還可能導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降[10]。

中醫(yī)藥輔助治療在中晚期惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。中醫(yī)辨證認(rèn)為，原發(fā)性肝癌中晚期以肝郁脾虛型、濕熱瘀毒型最常見(jiàn)，對(duì)這一階段的治療應(yīng)以扶正固本為主，兼以清熱解毒、散結(jié)消癥[11]。復(fù)方苦參注射液是從中藥材苦參、土茯苓中提取、精制而成的中藥注射劑，具有清熱利濕、涼血解毒、止痛之功效[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗感染、升高白細(xì)胞等藥理作用，有助于抑制腫瘤耐藥性，降低放、化療毒副反應(yīng)[13]。

本研究中采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療者DCR明顯高于單用介入療法治療者。這一結(jié)果證實(shí)，復(fù)方苦參注射液可與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，有助于抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，阻止病情的進(jìn)展。這是由于復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參生物堿、皂苷等成分，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效抑制腫瘤浸潤(rùn)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤新生血管形成[14]。治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝癌特異性腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白水平結(jié)果也證實(shí)，復(fù)方苦參注射液可與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，更好的控制腫瘤病情的進(jìn)展。

肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞法治療后可能導(dǎo)致肝功能下降，這與栓塞導(dǎo)致的肝臟缺血性損傷有關(guān)。肝功能下降不利于機(jī)體恢復(fù)，還可進(jìn)一步加重腫瘤逃逸，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。因此在肝動(dòng)脈灌注化療加栓塞法治療時(shí)應(yīng)注意保護(hù)肝功能[15]。本研究中采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療者治療后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、黃疸指數(shù)均較單用介入療法治療者顯著改善。這是由于復(fù)方苦參注射液具有抗炎、增強(qiáng)免疫功能、減少氧化應(yīng)激損傷等藥理作用，更有助于保護(hù)肝臟功能。KPS評(píng)分結(jié)果也證實(shí)，復(fù)方苦參注射液有助于改善原發(fā)性肝癌患者的生存質(zhì)量。這與其不損傷正常細(xì)胞、降低放、化療毒副反應(yīng)有關(guān)。

免疫功能與惡性腫瘤腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可通過(guò)多種途徑清除腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中細(xì)胞免疫是主要的腫瘤特異性免疫應(yīng)答方式，對(duì)抗原性較強(qiáng)、實(shí)體腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。體液免疫作為非特異性免疫應(yīng)答起到協(xié)同作用，對(duì)抗原性較弱、游離狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答[16-17]。 原發(fā)性肝癌患者機(jī)體出現(xiàn)免疫失衡，多表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能紊亂，T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生改變，CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降，CD8+T淋巴細(xì)胞水平升高[18]。本研究中采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療者治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平同單用介入療法治療者比較明顯升高，CD8+水平同單用介入療法治療者比較明顯下降。這一結(jié)果提示，原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療可更好地改善機(jī)體免疫功能，充分發(fā)揮機(jī)體自身抗腫瘤機(jī)制，進(jìn)而獲得更好的治療效果。

綜上所述，原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合介入療法治療可取得良好治療效果，改善肝功能及免疫功能，提高患者生存質(zhì)量。