辛影，朱晶，柳影

（吉林省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，占肺癌發(fā)病率的80%～90%。近年來(lái)肺癌治療手段不斷進(jìn)步，但5年死亡率仍居高不下[1]。隨著肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor, EGFR）的發(fā)現(xiàn)，EGFR酪氨酸激酶抑制劑逐漸用于NSCLC患者靶向治療，取得一定成效[2]。巨噬細(xì)胞抑制因子1（macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1）屬于一個(gè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，在諸多病理過(guò)程中起重要參與作用。研究報(bào)道顯示，多數(shù)惡性腫瘤患者伴隨MIC-1高表達(dá)[3]，然而關(guān)于MIC-1與惡性腫瘤療效、預(yù)后關(guān)系的報(bào)道尚少。本研究檢測(cè)Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者、肺部良性疾病患者及體檢健康者的血清MIC-1水平，分析MIC-1與NSCLC患者臨床病理特征、靶向治療效果及預(yù)后的關(guān)系，探討MIC-1在惡性腫瘤早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2015年1月該院收治的NSCLC患者94例作為NSCLC組。其中，男性53例，女性41例；年齡39～81歲，平均（59.64±5.09）歲；Ⅲb期35例，Ⅳ期59例。選取同期收治的肺部良性疾病患者78例作為良性組。其中，男性41例，女性37例；年齡34～79歲，平均（57.16±4.97）歲。選取同期入院體檢健康者70例作為對(duì)照組。其中，男性37例，女性33例；年齡33～85歲，平均（60.13±5.61）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)病理確診；②不能手術(shù)的晚期癌癥，TNM分期為Ⅲb期、Ⅳ期；③無(wú)手術(shù)、放化療治療史，均首次接受靶向治療，治療時(shí)間≥2個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)診斷無(wú)法確定TNM分期；②合并其他惡性腫瘤；③已診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；④伴隨肺間質(zhì)疾病或嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑤患有影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病；⑥預(yù)計(jì)生存周期＜3個(gè)月。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。3組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 靶向治療

參照《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)Ⅳ期NSCLC化療的臨床實(shí)驗(yàn)指南》[4]和文獻(xiàn)[5]對(duì)EGFR基因突變陰性或陽(yáng)性患者均給予靶向治療。其中，56例口服厄洛替尼（瑞士羅氏公司）150mg/次，1次/d；38例口服吉非替尼（英國(guó)Astra Zeneca有限公司）150mg/次，1次/d。所有患者持續(xù)用藥直至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或難以耐受的不良反應(yīng)。

1.3 NSCLC組MIC-1水平檢測(cè)

NSCLC組治療前及治療后1、3、5及7個(gè)月，良性組、對(duì)照組均行空腹靜脈采血2ml，3000r/min離心10 min，分離血清，置入-80℃冰箱冷凍保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測(cè)定MIC-1水平，試劑盒由北京金紫晶生物技術(shù)有限公司提供。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

NSCLC組靶向治療初始治療1個(gè)月及之后每2個(gè)月參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估療效。本研究以治療5個(gè)月作為近期療效觀察時(shí)間[包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）]，其中，CR+PR為有效，SD+PD為無(wú)效。

1.5 隨訪情況

末次隨訪時(shí)間為2017年1月，隨訪時(shí)間為15～42個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)或SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計(jì)算中位生存時(shí)間，影響生存率比較采用Logrank檢驗(yàn)；繪制ROC曲線篩選截點(diǎn)，預(yù)測(cè)3年生存率的敏感性和特異性采用Cox回歸分析影響中位生存時(shí)間的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清MIC-1水平比較

NSCLC組、良性組及對(duì)照組的血清MIC-1水平分別為（1093.79±115.37）、（634.31±87.49）及（390.34±52.66）pg/ml。3組血清MIC-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.267，P=0.000）；NSCLC組高于良性組和對(duì)照組，且良性組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 NSCLC患者不同影響因素血清MIC-1水平的比較

不同TNM分期NSCLC患者的血清MIC-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同年齡、性別、靶向治療方案及EGPR基因突變的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 不同治療時(shí)間MIC-1水平的比較

在治療前NSCLC組的MIC-1為（1093.79±115.37）pg/ml，與治療 1、3和 5個(gè)月 [（1071.09±106.05）、（1029.64±97.22）和（967.68±91.26）pg/ml]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=27.224，P=0.000）。NSCLC患者治療5個(gè)月的血清MIC-1水平低于治療1個(gè)月（P＜0.05）和3個(gè)月（P＜0.05），且治療3個(gè)月低于治療 1個(gè)月（P＜0.05）。

2.4 臨床治療情況

94例NSCLC患者中，CR 4例，PR 27例，SD 18例，PD 45例，治療有效率為32.98%。治療有效率為32.98%。接EGFR基因突變型患者治療有效率為64.86%，高于EGFR基因野生型的12.28%（P＜0.05）。NSCLC患者中治療有效31例，無(wú)效63例；治療有效 患 者 的 MIC-1水 平 為（837.34±76.35）pg/ml，無(wú)效患者的MIC-1水平為（1128.31±102.38）pg/ml。兩者的MIC-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=22.089，P=0.000），治療有效患者的MIC-1水平低于治療無(wú)效患者，見(jiàn)圖1。

2.5 血清MIC-1水平與NSCLC患者總生存率的關(guān)系

以1390pg/ml為臨界值分為≤1390pg/ml組（59例）和＞1390pg/ml組（35例），≤1390pg/ml組和＞1390pg/ml組3年生存率分別為33.90%（20/59）、14.29%（5/35），兩組3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.328，P=0.037）。見(jiàn)圖2。經(jīng)ROC曲線繪制和分析，NSCLC患者中位生存時(shí)間（median survival time, MST）為17.9個(gè)月。當(dāng)MIC-1臨界值為1390pg/ml，預(yù)測(cè)3年生存率的敏感性和特異性分別為80.1%和69.3%。

2.6 影響靶向治療NSCLC組中位生存時(shí)間的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，TNM分期、MIC-1水平與NSCLC組MST有關(guān)（P＜0.05）；多因素分析顯示，TNM分期、EGFR基因突變及MIC-1水平是影響NSCLC組MST的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表1 不同病例特征的NSCLC患者血清MIC-1水平比較

圖1 典型病例：男性，50歲，臨床診斷右肺上葉腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期，右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，雙肺轉(zhuǎn)移

圖2 ≤1 390 pg/ml組和＞1 390 pg/ml組3年生存率及NSLCC組生存曲線

圖3 NSCLC患者與對(duì)照組患者M(jìn)IC-1水平ROC曲線

表2 影響靶向治療NSCLC患者M(jìn)ST的單因素和多因素分析

3 討論

MIC-1是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的重要成員，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)形成及組織損傷修復(fù)等中起重要作用。正常人體內(nèi)MIC-1呈穩(wěn)定低水平表達(dá)，但在炎癥細(xì)胞刺激、癌癥進(jìn)展及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)等作用下，MIC-1表達(dá)上調(diào)。MIC-1在惡性腫瘤發(fā)展過(guò)程中起雙向調(diào)節(jié)作用，癌癥早期MIC-1可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)；癌癥中晚期會(huì)促使癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在腫瘤進(jìn)展中起重要參與作用[7]。多項(xiàng)研究指出，胃癌、結(jié)腸癌及肝癌等患者M(jìn)IC-1水平高表達(dá)[8]。劉力新等[9]指出，肺癌患者M(jìn)IC-1水平高于健康者。邵丹琪等[10]認(rèn)為，MIC-1在子宮內(nèi)膜癌組織中呈高表達(dá)，陽(yáng)性率≥90%，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。陸興熱等[11]指出，胃癌患者M(jìn)IC-1水平呈高表達(dá)，吳佳等[12]通過(guò)ROC曲線繪制和分析，指出約登指數(shù)最大時(shí)，MIC-1臨界值為574 pg/ml，診斷胃癌的敏感性和特異性分別為82%和83%。本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC組MIC-1水平最高，說(shuō)明MIC-1可能參與NSCLC發(fā)生、進(jìn)展。

中晚期NSCLC無(wú)法行手術(shù)治療，接受傳統(tǒng)化療的有效率也較低。隨著臨床對(duì)NSCLC患者潛在致癌驅(qū)動(dòng)基因的識(shí)別（如EGFR、KRAS基因圖片及RET融合基因等），靶向治療成為臨床治療中晚期無(wú)法手術(shù)NSCLC患者的有效手段之一[13]。目前，NSCLC靶向治療主要集中在EGFR抑制劑和ALK抑制劑，其安全性和有效性已得到臨床證實(shí)。吉非替尼、厄洛替尼為第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，有利于延長(zhǎng)晚期中位生存周期。郭惠莊等[14]采用厄洛替尼治療中晚期NSCLC的有效率為35.5%。2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，口服吉非替尼與厄洛替尼治療進(jìn)展的患者仍可從繼續(xù)治療中獲益，停止服藥后疾病進(jìn)展加快[15]。本文選擇吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)行靶向治療。

本研究中，MIC-1可用于評(píng)估NSCLC患者靶向治療療效。馬洪波等[16]指出，MIC-1陽(yáng)性率與胰腺癌患者臨床治療效果有關(guān)。多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，EGFR基因突變位點(diǎn)主要集中在外顯子18、19、21，這些位點(diǎn)的基因突變可引起EGFR酪氨酸激酶活性增強(qiáng)[17]。PETERS等[18]指出，EGFR基因突變情況與NSCLC組靶向治療效果密切相關(guān)。本研究分析EGFR基因突變與靶向治療近期療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)突變型患者治療有效率高于野生型，與既往研究結(jié)果一致[19]。

國(guó)外一項(xiàng)研究指出，口服吉非替尼與厄洛替尼靶向治療的Ⅲ期NSCLC組中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間無(wú)差異[20]，與本研究結(jié)果相符。多因素分析顯示，MIC-1可作為評(píng)估NSCLC組預(yù)后的重要指標(biāo)之一。MEHTA等[21]指出，高M(jìn)IC-1水平預(yù)示著結(jié)直腸癌患者有更高的死亡率。劉宇寧等[22]分析MIC-1對(duì)NSCLC組預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)MIC-1可能是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除MIC-1外，NSCLC組TNM分期、EGFR基因突變情況也與患者預(yù)后密切相關(guān)，與韋文娥等[23]和高月霞等[24]研究結(jié)果一致。

本研究存在一定局限性（單中心、小樣本研究及隨訪時(shí)間短），因此還需進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性及多中心研究，提高研究結(jié)果客觀性。本研究選?、骲期、Ⅳ期NSCLC患者，MIC-1水平與NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系可能存在偏倚，有待選取Ⅰ、Ⅳ期NSCLC患者作進(jìn)一步分析。

綜上所述，MIC-1可作為一種新的腫瘤標(biāo)志用于輔助NSCLC早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)。