楊 文, 譚 英, 盧國(guó)華, 顧 培

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院, 江蘇 常州, 213164)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種與腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切的糖蛋白化合物，研究[1-2]發(fā)現(xiàn), VEGF可以通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞大量的新生，發(fā)揮促進(jìn)新生血管形成的作用。目前發(fā)現(xiàn), VEGF家族由7個(gè)成員構(gòu)成，其中VEGF-A是公認(rèn)的促進(jìn)血管形成最有力的因子，對(duì)新生血管的形成發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。腫瘤血管形成是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的生物學(xué)過程，對(duì)于腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要的作用。臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，包含實(shí)體腫瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤組織均存在VEGF表達(dá)量升高的現(xiàn)象，通過抑制新生血管的形成，直接阻斷腫瘤細(xì)胞增殖所需要的營(yíng)養(yǎng)供給，從而發(fā)揮治療腫瘤的策略是近年來腫瘤治療的策略。以抑制VEGF為主要作用機(jī)制的藥物具有特異性高、耐受性低的優(yōu)點(diǎn)。

康柏西普是第2代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，能夠與VEGF-A特異性結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性阻斷VEGF與相應(yīng)受體結(jié)合，達(dá)到減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制新生血管形成的藥理作用[5]。新生血管性青光眼是一繼發(fā)于眼后段缺血性疾病的嚴(yán)重眼疾，由于各種病理原因?qū)е卵矍安啃律苄纬伞Ｐ律軐?dǎo)致房角阻塞，繼發(fā)性引起房水的引流補(bǔ)償，眼壓升高，視力下降。后期，由于顯微血管膜收縮，導(dǎo)致虹膜粘連，形成繼發(fā)性閉角青光眼。臨床經(jīng)常表現(xiàn)為眼壓的劇烈升高，伴發(fā)疼痛與視力受損[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等眼內(nèi)腫瘤可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫落或壞死，導(dǎo)致新生血管形成，引發(fā)新生血管性青光眼的發(fā)生。本研究探討VEGF抑制劑康柏西普聯(lián)合外科手術(shù)治療新生血管性青光眼的臨床療效，并監(jiān)測(cè)治療前后血清以及房水VEGF表達(dá)水平來探討其作用機(jī)制，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治確診的新生血管性青光眼患者10例，其中男4例，女6例，年齡52～65歲，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組6例，男2例，女4例，平均年齡(55.5±7.6)歲; 對(duì)照組4例，男2例，女2例，平均年齡(52.4±5.3)歲。2組患者年齡、性別等一般資料無顯著差異(P>0.05)。

入選標(biāo)準(zhǔn): 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青光眼學(xué)組《中國(guó)青光眼臨床工作指南》關(guān)于新生血管性青光眼診斷標(biāo)準(zhǔn); 非過敏體質(zhì)且對(duì)治療中使用藥物過敏史; 入組治療前1個(gè)月未使用過其他藥物治療; 患者了解治療流程，自愿加入本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn): 患者合并心腦血管疾病、肝腎功能異常等嚴(yán)重疾病，評(píng)估無法完成本次觀察; 哺乳或妊娠婦女; 存在藥物過敏風(fēng)險(xiǎn); 患者存在或曾經(jīng)存在玻璃體及前房出血等異常情況。

1.2 治療方法

所有入組患者均予以戒煙、戒酒、糾正酸堿電解質(zhì)異常、限制鈉鹽以及水分?jǐn)z入等一般支持治療。

小梁切除術(shù): 手術(shù)以角膜緣作為基底、1/2鞏膜厚度的矩形鞏膜瓣，使用絲裂霉素C浸泡棉片于預(yù)先制備鞏膜瓣3 min, 在大量平衡液反復(fù)沖洗基礎(chǔ)上，采取前房穿刺，緩慢放出少量房水。注入適當(dāng)劑量黏彈劑后，切除鞏膜瓣下小梁組織，并行周邊適當(dāng)范圍虹膜切除，縫合鞏膜瓣。術(shù)后行球結(jié)膜下注射2 mg地塞米松，典必殊眼膏涂眼。

全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(PRP): 小梁切除術(shù)后，根據(jù)患者眼底實(shí)際情況開展PRP治療。選擇532 nm綠激光，治療范圍選擇視盤上、下、鼻側(cè)1 PD以外，顳側(cè)上、下血管弓以及黃斑中心凹顳側(cè)2 PD以外至赤道部區(qū)域。使用300～500 μm直徑光斑，曝光時(shí)間為0.2～0.3 s, 以出現(xiàn)明顯灰白色3級(jí)輕度或中度光斑為標(biāo)準(zhǔn)，每?jī)晒獍咧g間隔1 PD, 每次光凝300～500點(diǎn)，根據(jù)實(shí)際情況治療3～4次，每次間隔時(shí)間為6～10 d。

玻璃體內(nèi)注射康柏西普: 實(shí)驗(yàn)組患者予以玻璃體內(nèi)康柏西普注射治療，在眼壓控制情況下，行藥物注射。術(shù)前予以散瞳和表面麻醉。行睫狀體平坦部TB針頭垂直刺入玻璃體內(nèi)，緩慢注射0.05 mL康柏西普，拔出針頭，并壓迫針孔1～2 min。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

① 眼壓檢測(cè): 調(diào)整儀器至適當(dāng)高度，以患者眼角與額頭架旁標(biāo)示處于同一高度為宜。囑患者雙眼同時(shí)注視非接觸式眼壓計(jì)內(nèi)紅色指標(biāo)點(diǎn)，告知測(cè)量時(shí)會(huì)有輕微氣流噴出。連續(xù)測(cè)量3次取平均值。② 房水樣本采集: 在開眼瞼的基礎(chǔ)上，以無菌1 mL一次性針管接9號(hào)針頭。于角膜緣內(nèi)1 mm前方穿刺, 2～5 s內(nèi)從中央瞳孔區(qū)抽吸。注意抽吸過程中不觸及虹膜、晶狀體及角膜內(nèi)皮。采集房水標(biāo)本于消毒0.5 mL Eppendorf管中，液氮保存被檢。③ VEGF檢測(cè): VEGF檢測(cè)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，并嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者視力改善情況比較

實(shí)驗(yàn)組治療前平均視力為(0.041±0.009), 治療后3個(gè)月平均視力為(0.083±0.012), 治療后6個(gè)月平均視力為(0.082±0.011), 治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 治療后3、6個(gè)月平均視力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療前平均視力為(0.039±0.010), 治療后3個(gè)月平均視力為(0.075±0.007), 治療后6個(gè)月平均視力為(0.077±0.008), 治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后眼壓比較

2組患者治療前后眼壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其中實(shí)驗(yàn)組眼壓降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者眼壓比較 mmHg

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 2組治療前后血清以及房水VEGF比較

2組患者治療前后比較，血清以及房水VEGF表達(dá)水平均顯著減低(P<0.05), 其中實(shí)驗(yàn)組患者血清以及房水中VEGF表達(dá)水平降低程度較對(duì)照組更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者血清以及房水VEGF表達(dá)水平比較 pg/mL

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

新生血管性青光眼通常為一類繼發(fā)性眼部缺血性疾病，患者常常由于眼部炎癥、糖尿病視網(wǎng)膜病變、惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等病變的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致病變部位出現(xiàn)不同程度的缺血性改變，刺激鄰近視網(wǎng)膜、玻璃體等部位釋放新生血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)新生血管的形成。該反應(yīng)本身是機(jī)體針對(duì)缺血發(fā)揮的“保護(hù)性”反應(yīng)。但是，由于眼球前房角區(qū)域新生血管的形成，直接導(dǎo)致房角區(qū)域新生纖維血管增生，引發(fā)小梁網(wǎng)出現(xiàn)阻塞、進(jìn)行性房角關(guān)閉，最終導(dǎo)致難以控制的眼壓升高，患者表現(xiàn)為難以忍受的疼痛，甚至導(dǎo)致失明的發(fā)生。因此，新生血管性青光眼是一類呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展、破壞性高、失明率高的眼科疾病。

針對(duì)該類疾病，常用的治療主要包括兩個(gè)部分，分別是通過藥物或者手術(shù)來降低眼壓，以及針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行治療來改善視網(wǎng)膜缺血。其中，通過控制病灶部位新生血管形成被認(rèn)為是解決缺血這一病理生理過程的關(guān)鍵。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，使用抗VEGF來藥物來抑制眼部脈絡(luò)膜新生血管形成、糖尿病眼病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫，可以取得很好的臨床療效?？蛋匚髌帐侵亟M人單克隆抗VEGF抗體藥物的一種，可以通過抑制VEGF發(fā)揮抑制血管形成的作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，通過玻璃體內(nèi)注射康柏西普，聯(lián)合外科手術(shù)小梁切除術(shù)及PRP治療，可以有效緩解患者近期的臨床癥狀，促進(jìn)視力的提高。通過檢測(cè)患者血清與房水中VEGF的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)血清與房水中VEGF均發(fā)生明顯降低，提示康柏西普的局部使用對(duì)于VEGF的表達(dá)發(fā)揮明顯的抑制作用。本次觀察的治療方案能夠較好的提升近期療效的同時(shí)，可以通過抑制VEGF達(dá)到抑制新生血管形成，從而實(shí)現(xiàn)較為明顯的遠(yuǎn)期獲益。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)升高，促進(jìn)血管的形成，導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展，這樣一個(gè)相同的病理生理學(xué)過程，在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、新生血管性青光眼病程的進(jìn)展，這樣兩個(gè)“相隔甚遠(yuǎn)”的病種中發(fā)揮著相同的作用[10-11]。通過有效的抑制VEGF這樣一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而對(duì)疾病進(jìn)行有效的控制與治療，很好的體現(xiàn)“異病同治”這一理念，對(duì)于探討疾病的診療方案有重要的價(jià)值。

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