張 軍，姬小云，陳立新

河北省唐山市豐潤區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科(唐山064000)

糖尿病作為常見的臨床疾病，發(fā)病率呈逐漸增長趨勢，嚴(yán)重危害人類健康，是我國面臨的主要公共健康問題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，大血管并發(fā)癥是引起2型糖尿病患者致殘與致死的重要原因，動脈粥樣硬化是其基本病理機制，而血管內(nèi)皮功能障礙在相關(guān)動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2]。研究顯示，血管內(nèi)皮功能障礙臨床特點主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴相關(guān)血管舒張減弱及血液動力學(xué)異常、屏障功能減弱、生長因子大量釋放、溶解纖維蛋白能力降低、氧化應(yīng)激增強、黏附因子相關(guān)炎癥因子表達(dá)升高等情況，而動脈粥樣硬化、血栓形成相關(guān)發(fā)病機制與內(nèi)皮功能障礙存在一定關(guān)聯(lián)，內(nèi)皮功能受損能導(dǎo)致內(nèi)皮誘導(dǎo)動脈粥樣硬化、血栓形成機制相關(guān)保護抑制作用減弱[3]。同時高血糖、LDL、HDL、ox-LDL、高血壓、高胰島素血癥、甘油三酯升高等多種風(fēng)險因子均能直接引起內(nèi)皮功能障礙，能引發(fā)多種心腦血管疾病[4]?；诖耍狙芯坎捎美旊穆?lián)合清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病，分析其對患者血管內(nèi)皮細(xì)胞保護及功能調(diào)節(jié)作用。報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月期間在我院內(nèi)分泌科接受診治的94例肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，均符合入選標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組、研究組，各47例。對照組中男22例，女25例，年齡18～65歲，平均年齡(48.3±5.9)歲；病程1～12年，平均(6.3±2.4)年；空腹血糖7.3-10.2mmol/L，平均(8.7±1.2)mmol/L。研究組中男24例，女23例，年齡18-65歲，平均年齡(48.7±5.2)歲；病程1-11年，平均(6.0±2.7)年；空腹血糖7.3-10.5mmol/L，平均(8.9±1.3)mmol/L。兩組患者的基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①所有入選對象均經(jīng)臨床檢查確診為2型糖尿?。虎谀挲g為18～65歲，體重指數(shù)BMI≥28kg/m2；③糖化血紅蛋白(HbA1c)水平：7.0%～9.0%；④研究前均未行胰島素、降糖藥、營養(yǎng)治療、運動干預(yù)等相關(guān)治療；⑤本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)；⑥所有患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn) ：①甲狀腺功能低下、庫欣綜合征、多囊卵巢綜合癥、性腺機能減退癥等引起的肥胖；②存在糖尿病急性、慢性并發(fā)癥；③妊娠期或哺乳期、準(zhǔn)備妊娠婦女；④合并有妊娠與免疫系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、甲狀腺髓樣癌病史及腫瘤等情況；⑤有藥物過敏史或過敏體質(zhì)；⑥存在嚴(yán)重的心血管及肝、腎、造血系統(tǒng)疾病、腦血管疾病者；⑦病情危重或非自愿參加者。

2 治療方法 對照組患者接受口服二甲雙胍腸溶片( 國藥準(zhǔn)字H20073382)治療，0.5g/次，3次/d；并聯(lián)合皮下注射利拉魯肽( 國藥準(zhǔn)字J20110026)治療，1.2mg/次，1次/d，持續(xù)治療12周。研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加服清熱祛濁膠囊(冀藥制字Z20070040黃連、枳實、知母、茯苓、桑白皮、澤瀉、大黃等)，5粒/次，3次/d，持續(xù)治療12周。

3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者前后血管內(nèi)皮功能、血糖、體重指數(shù)及胰島β細(xì)胞功能變化。①臨床療效。顯效：FPG等血糖指標(biāo)恢復(fù)正常，無不良反應(yīng)；有效：血糖指標(biāo)明顯改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或糖尿病并發(fā)癥；無效：血糖指標(biāo)水平無變化，出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血管內(nèi)皮功能[6]：包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、肱動脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)，用硝酸還原酶法檢測血清NO水平，用放射免疫法檢測ET-1水平，用高頻超聲檢測FMD水平，所有操作均嚴(yán)格參照說明書執(zhí)行。③血糖[7]：包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)，患者在治療前后用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平，用色譜法檢測HbA1c水平。④體重指數(shù)[8]：患者在治療前后測量升高與體重、腰圍，計算體重指數(shù)BMI。⑤胰島β細(xì)胞功能[9]：包括空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，用放射免疫法檢測胰島素水平，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

結(jié) 果

1 臨床療效 兩組治療總有效率相比，研究組(95.74%)比對照組(76.59%)更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后兩組NO、FMD水平均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

3 血糖比較 治療后兩組PFG、2hPBG、HbA1c水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后血糖水平比較

4 體重指數(shù)與胰島β細(xì)胞功能 治療后，兩組BMI、HOMA-IR水平降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；FINS水平提高，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后體重指數(shù) 及胰島β細(xì)胞功能比較

討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞作為管壁、血液間機械屏障，能對血小板與炎癥物質(zhì)侵入、抑制脂質(zhì)物質(zhì)沉淀相關(guān)天然保護進行有效抵抗，且能對血液內(nèi)信號改變進行有效感知，包括生化因子、壓力水平、激素水平及剪切應(yīng)力等感受[10-11]。研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞屬于內(nèi)分泌代謝器官，具有非?；钴S的功能，能經(jīng)自分泌及內(nèi)分泌、旁分泌途徑產(chǎn)生生長因子、炎性介質(zhì)、舒縮血管因子、細(xì)胞因子等各種生物效應(yīng)因子，進而參與調(diào)節(jié)血管舒縮及凝血、纖溶、生長、炎癥、免疫反應(yīng)及造血等功能、血管代謝及運動[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能受損在動脈粥樣硬化相關(guān)早期病理辯護中具有重要參與，通過多種因子動態(tài)平衡調(diào)節(jié)能實現(xiàn)調(diào)控血管張力，包括血管舒張因子、血管收縮因子，如NO、t-PA、PGI2、T-1、PAI、AngⅡ及TXA2等，其中血清NO被臨床公認(rèn)是導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張血管的重要因子，而內(nèi)皮功能障礙造成的血清NO合成降低是引發(fā)動脈粥樣硬化的主要環(huán)節(jié)[13]；ET-1是目前臨床已知的最持久、最強收縮因子；臨床測定內(nèi)皮功能多經(jīng)檢測FMD、GTN水平實現(xiàn)。GLP-1屬于腸肽類激素，是由腸道L細(xì)胞分泌而來，利拉魯肽作為新型的2型糖尿病治療藥物，主要以腸促激素為基礎(chǔ)，其作用機制與內(nèi)生GLP-1相似。研究顯示，GLP-1受體在胰島細(xì)胞內(nèi)存在表達(dá)，且在全身多種器官、組織具有廣泛分布，生物學(xué)作用較為廣泛：對胰島素分泌及阻止胰高血糖素分泌具有促進作用；能使肌肉葡萄糖攝取、儲存增加；能降低肝糖原輸出；使神經(jīng)保護作用增強，減緩胃排空[14]。天然GLP-1的半衰期較短，難以直接用于臨床治療，但利拉魯肽屬于長效型GLP-1類似物，和天然的GLP-1存在97%同源，其半衰期約為12-14h，能對天然GLP-1易被降解缺點進行克服，同時保留多種生理作用、治療優(yōu)點，且利拉魯肽能保護血管內(nèi)皮細(xì)胞。

清熱祛濁膠囊作為中藥制劑，具有清熱燥濕、健脾和胃、瀉火解毒、活血化瘀、滋腎陰等功效，其中藥組成成分能保護2型糖尿病患者早期血管內(nèi)皮功能，能對患者的糖及胰島素、脂代謝進行改善，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO并減少ET釋放而血管舒張，同時能經(jīng)減少血漿內(nèi)AngⅡ表達(dá)對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能進行調(diào)控[15]?，F(xiàn)代藥理表明，清熱祛濁膠囊具有顯著的降低血脂水平、降血糖等作用，能改善患者肝腎功能，調(diào)節(jié)機體糖代謝[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者血管內(nèi)皮功能、血糖水平、體重及胰島β細(xì)胞功能改善效果均優(yōu)于對照組；提示利拉魯肽聯(lián)合清熱祛濁膠囊能顯著發(fā)揮保護血管內(nèi)皮功能作用，緩解或預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥，臨床療效顯著。但本研究選取樣本量較少，觀察時間較短，未對用藥安全性進行分析，后面可增加樣本量進行深入性分析。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合清熱祛濁膠囊治療2型糖尿病能有效保護患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，便于早期發(fā)現(xiàn)功能受損動脈血管分支，利于臨床評估糖尿病大血管病變相關(guān)風(fēng)險，減緩大血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血糖水平，值得臨床應(yīng)用。

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