陳思璇 綜述 張志強， 盧光明 審校

垂體泌乳素瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占垂體腺瘤的40%，女性患者主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、不育等；男性患者主要表現(xiàn)為性功能障礙；泌乳素瘤體積增大(直徑大于1cm)可侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)，向上生長可壓迫視交叉，影響視野、視力，向兩側(cè)生長可侵犯海綿竇。MRI是臨床診斷垂體瘤最重要的方法之一，在垂體瘤的確診與排除、病情監(jiān)測方面發(fā)揮不可替代的作用[1]。臨床治療垂體泌乳素瘤首選以多巴胺受體(dopamine receptor,DAR)激動劑為代表(臨床上最常用溴隱亭)的藥物治療，其主要作用機制是結(jié)合并激活多巴胺D2受體從而抑制泌乳素(Prolactin,PRL)分泌，有效降低大多數(shù)患者的泌乳素水平，并使腫瘤體積縮??；僅有約不到10%的垂體泌乳素瘤患者對藥物治療不敏感，對藥物不敏感、不耐受或伴有垂體瘤卒中時，需要行手術(shù)治療[2,3]。因此，利用影像學(xué)技術(shù)行藥物敏感性的早期預(yù)測以及治療過程中藥效的動態(tài)評價，對選擇最合適的治療方案、達到最佳治療效果具有重要的臨床意義。

垂體泌乳素瘤多巴胺受體激動劑的治療、耐藥機制

1.多巴胺受體激動劑對垂體泌乳素瘤的作用機制

多巴胺受體( DAR)是G蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)氨基酸序列和信號傳導(dǎo)偶聯(lián)的不同，分為D1受體和D2受體。目前認(rèn)為多巴胺受體激動劑的作用機制是結(jié)合并激活D2受體后，D2受體通過抑制性的腺苷酸G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)水平降低，介導(dǎo)信號通路發(fā)揮抑制泌乳素(PRL)合成和分泌的作用，最終結(jié)果是抑制泌乳素瘤細(xì)胞增殖并使細(xì)胞體積縮小[4,5]。

2.多巴胺受體激動劑的耐藥性機制

目前認(rèn)為泌乳素瘤經(jīng)過多巴胺受體激動劑規(guī)范治療后，PRL水平未能降至正常且腫瘤體積縮小未超過50%，即為多巴胺受體激動劑耐藥。關(guān)于多巴胺受體激動劑耐藥性有多種假說：①泌乳素瘤的藥物吸收量減少導(dǎo)致腫瘤血藥濃度降低。而研究發(fā)現(xiàn)敏感型與耐藥型的患者血藥濃度無明顯差異，提示血藥濃度降低可能并非產(chǎn)生耐藥性的主要原因；②耐藥型腫瘤表面D2受體數(shù)量減少，D2受體親和力降低。有研究發(fā)現(xiàn)耐藥型腫瘤的多巴胺受體結(jié)合位點僅為敏感型的10%，D2受體mRNA轉(zhuǎn)錄能力下降，但是與多巴胺受體的親和力無明顯差異，并且耐藥型泌乳素瘤細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶活性變化與結(jié)合位點變化一致，提示耐藥機制與D2受體數(shù)目、D2受體mRNA表達有關(guān)，但與受體親和力無關(guān)；③受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路變化，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)耐藥型泌乳素瘤抑制型信號通路的表達下降，然而這與多巴胺D2受體mRNA轉(zhuǎn)錄下降相關(guān)[6-8]。綜上所述，目前認(rèn)為耐藥機制的產(chǎn)生主要與耐藥型腫瘤細(xì)胞表面高親和力D2受體數(shù)目減少有關(guān)，此外G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常也使多巴胺抑制PRL分泌的能力減弱，而血藥濃度的改變需要進一步研究。

垂體泌乳素瘤的影像技術(shù)新進展

影像技術(shù)近幾年取得了突破性進展，使得以MRI為代表的新型影像學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用于垂體腺瘤的診斷與治療評估，以下對相關(guān)影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用進行簡述。

①磁化傳遞技術(shù)。磁化傳遞技術(shù)(magnetization transer,MT)是通過磁化傳遞率(magnetization transer ratio,MTR)定量反映細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)濃度的技術(shù)。大分子物質(zhì)濃度高時，MT上為低信號；其機制是利用連續(xù)偏共振射頻脈沖，選擇性激活結(jié)合水中的氫質(zhì)子，通過化學(xué)交換及偶極交聯(lián)將獲得的能量傳遞給自由水中的氫質(zhì)子進行成像[9]。這項技術(shù)被用來研究垂體內(nèi)分泌功能以及評價垂體腺瘤術(shù)前、術(shù)后的情況。與正常垂體相比，泌乳素瘤的MTR相對較高，無功能腺瘤的MTR相對較低，因此MT有助于鑒別泌乳素瘤與無功能腺瘤，對制定治療方案具有重要指導(dǎo)意義。MT技術(shù)還可用來評價具有內(nèi)分泌功能垂體腺瘤如生長激素腺瘤的術(shù)后情況，常規(guī)結(jié)構(gòu)MRI陰性但MTR值高提示術(shù)后腫瘤有殘余[10]。

②動態(tài)對比增強MRI技術(shù)。動態(tài)對比增強MRI是既能顯示腫瘤的結(jié)構(gòu)又能識別其病理生理學(xué)特征的定量MRI技術(shù)，分為T1加權(quán)的動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE- MRI)和T2加權(quán)的動態(tài)磁敏感對比MRI(dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging,DSC-MRI )。目前，DSC-MRI是目前臨床上最常用的MRI灌注成像方法，并且是測量腦血容量及腦血流量的標(biāo)準(zhǔn)方法，其參數(shù)變化反映的是腫瘤組織的血流動力學(xué)變化及血管的多少，并非血腦屏障的破壞程度，有助于鑒別不同類型的鞍區(qū)腫瘤性病變，但是受磁敏感偽影、腫瘤出血及鈣化的影響，其用于評估垂體病變的價值有限。DCE-MRI可以定量分析腫瘤微血管的滲透性及灌注情況，因此廣泛應(yīng)用于預(yù)測及評估腫瘤的療效、以抗腫瘤血管為代表的新藥的研發(fā)及藥效評估[11,12]。DCE-MRI技術(shù)的數(shù)據(jù)分析方法包括半定量及定量分析。半定量參數(shù)包括時間-信號曲線類型、達峰時間、強化峰值、早期強化率等，定量參數(shù)包括對比劑從血管到組織間的滲透率(Ktrans)、細(xì)胞外間隙容積與血管內(nèi)容積比(Kep)、細(xì)胞外間隙容積(Ve)。采用DCE-MRI半定量分析方法鑒別垂體腺瘤類型、評價垂體大腺瘤的血供分布具有重要價值，DCE- MRI時間-信號曲線的參數(shù)達峰前斜率(prepeakslope,PPS)在鑒別促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)分泌型垂體腺瘤與無功能的垂體腺瘤時具有指導(dǎo)意義，ACTH瘤的PPS值較低[13]。垂體大腺瘤動態(tài)增強時間-信號強度曲線不同類型之間的腫瘤微血管密度值有明顯差異，動態(tài)增強MRI曲線類型、增強參數(shù)最大斜率(steepest slope,SSmax)與腫瘤 MVD關(guān)系密切[14,15]。Rossi Espagnet等[16]論證了采用三維容積內(nèi)插體部檢查(volume interpolated body examination,VIBE)在信號增強模式下能夠定量評估垂體前葉、后葉及中間部的時間差異。此外，術(shù)中DCE-MRI在顯示腫瘤結(jié)構(gòu)、與周圍鄰近組織關(guān)系、反映腫瘤血供情況中具有明顯優(yōu)勢，可減少手術(shù)錯誤的發(fā)生率[17]。DCE-MRI矢狀面與冠狀面的圖像結(jié)合，既縮短了掃描時間，又提高了垂體微腺瘤的診斷符合率[18]?？傊?，動態(tài)對比增強MRI在垂體腺瘤類型鑒別及定量分析垂體泌乳素瘤血供方面具有重要價值。

③3D高清分辨磁共振技術(shù)。最近一些新型的3D-MRI技術(shù)廣泛應(yīng)用于垂體微腺瘤病變的診斷，包括3D-SPACE序列、3D-SPGR序列、CISS序列、3D-GRE序列及3D動態(tài)增強技術(shù)。這些新型3D-MRI技術(shù)較常規(guī)3D-MRI技術(shù)提高了圖像分辨力、對比度，可獲得更清晰的圖像，縮短了掃描時間，減少了偽影的產(chǎn)生，也提高了微腺瘤的檢出率；在顯示腫瘤邊界及其與海綿竇、頸內(nèi)血管的關(guān)系時較常規(guī)序列具有明顯優(yōu)勢[19-22]。

④其他新的技術(shù)。此外，有研究表明DCE-MCT聯(lián)合曲線下面積(area under the curve,AUC)有助于發(fā)現(xiàn)及診斷微腺瘤，可以作為MRI檢查的補充檢查方式[23]。PET利用不同示蹤劑，可以診斷及鑒別垂體腺瘤，區(qū)分腫瘤實質(zhì)成分與纖維化、壞死、出血、囊變區(qū)域，區(qū)分術(shù)后改變與復(fù)發(fā)區(qū)域，鑒別腫瘤的類別，評估藥物治療效果。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG )PET顯像可以定量測定腫瘤的葡萄糖代謝率，從而鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與壞死。利用氨基酸代謝顯像中的11C-蛋氨酸(11C -methionine，11C-MET)PET顯像及受體顯像可以評估泌乳素瘤的藥物治療效果，調(diào)整臨床用藥方案[24,25]。

垂體泌乳素瘤多巴胺受體激動劑藥物治療的影像學(xué)研究進展

約不到10%的垂體泌乳素瘤患者對多巴胺受體激動劑溴隱亭的治療不敏感，需要更換其他治療方式，因此利用影像學(xué)技術(shù)動態(tài)監(jiān)測藥物濃度、早期預(yù)測藥物敏感性對評估泌乳素瘤的治療效果、制定最佳治療方案至關(guān)重要。

1.預(yù)測藥物療效

結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)及MRI灌注成像在臨床預(yù)測藥物療效方面具有指導(dǎo)意義。Delgrange等[26]對49例接受卡麥角林藥物治療的垂體大腺瘤患者按腫瘤侵犯頸內(nèi)動脈程度分成四組，通過監(jiān)測血清PRL值及腫瘤體積大小來評價藥物治療效果，結(jié)果顯示海綿竇受侵程度及范圍越高，對藥物的反應(yīng)越不敏感。因此利用MRI技術(shù)評估腫瘤侵犯海綿竇的程度及范圍，有助于預(yù)測腫瘤是否耐藥，從而預(yù)測藥物治療效果，結(jié)合3D-MRI序列觀察效果更好。

多巴胺受體激動劑耐藥性與泌乳素瘤血管滲透性及血供分布密切相關(guān)，因此分析動態(tài)增強MRI參數(shù)有助于預(yù)測藥物療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強MRI半定量分析指標(biāo)PPS值是較好的預(yù)測多巴胺受體激動劑耐藥性的指標(biāo)。該研究比較耐藥型與敏感型、接受藥物治療與未接受藥物治療以及首次MRI與隨訪動態(tài)MRI之間的動態(tài)增強磁共振半定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)藥物耐藥型患者的PPS值高于藥物敏感型患者，但其他參數(shù)如增強峰值(enhancement peak，EP)、對比增強率(enhancement ratio，ER)時間與其他組沒有明顯差異[27]。

2.監(jiān)測治療過程

多巴胺受體激動劑可以改變泌乳素瘤的T2WI信號，觀察T2WI信號改變在動態(tài)監(jiān)測藥物水平方面具有重要價值。Kurosaki等[28]對10例正在接受卡麥角林治療的垂體泌乳素大腺瘤患者行3.0T MRI掃描，觀察發(fā)現(xiàn)所有患者經(jīng)卡麥角林治療后腫瘤體積均縮小，90%的患者PRL水平降至正常，60%的患者腫瘤在T2WI上信號減低。如果經(jīng)過治療未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤體積縮小、T2信號降低征象，提示患者可能對藥物不敏感，存在耐藥現(xiàn)象，治療效果不佳。

垂體泌乳素瘤的血管通透性與單純高泌乳素血癥患者及正常垂體不同，而多巴胺激動劑藥物使腫瘤血管的生長發(fā)生重要變化，因此分析動態(tài)增強MRI定量參數(shù)有助于監(jiān)測藥物療效。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)多巴胺受體激動劑治療后的泌乳素瘤血流參數(shù)(增強指數(shù))降低，敏感型泌乳素瘤的血流參數(shù)降低可先于體積縮小發(fā)生，如果治療后血流參數(shù)沒有降低，提示藥物療效不佳[29]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，可以認(rèn)為動態(tài)增強MRI在預(yù)測藥物療效、監(jiān)測療效及評估耐藥方面具有重要價值。

此外，多巴胺受體激動劑作用機制與D2受體有關(guān)，并且耐藥性的產(chǎn)生也與D2受體數(shù)量減少有關(guān)，因此利用PET受體顯像技術(shù)可以監(jiān)測、預(yù)測藥物治療效果。受體顯像將放射性核素與特定的配體連接，藥劑更特異性地結(jié)合相應(yīng)的受體，顯示人體內(nèi)表達這種受體的細(xì)胞。選擇18F-fallypride和18F-FDG作為示蹤劑進行PET掃描，在評估泌乳素瘤的發(fā)生發(fā)展方面意義重大，D2受體的變化情況可能反映藥物的治療效果。選擇123I-1BZM作為示蹤劑，可以預(yù)測多巴胺受體激動劑對無功能垂體腺瘤的藥效反應(yīng)，有學(xué)者認(rèn)為123I-Epidepride預(yù)測藥效更好。治療前通過PET評估患者D2受體數(shù)量可以監(jiān)測藥效和預(yù)測療效，從而及時調(diào)整并選擇最佳治療方案。PET氨基酸代謝顯像在監(jiān)測治療效果及指導(dǎo)臨床用藥方面也具有重要價值。腦腫瘤代謝過程中，氨基酸代謝增加，利用氨基酸代謝的示蹤劑如11C-蛋氨酸(11C -MET)可以顯示腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成情況，反映腫瘤細(xì)胞的增殖能力。通過11C-MET作為示蹤劑的PET顯像可以觀測到經(jīng)溴隱亭治療后，泌乳素瘤的T/N值迅速明顯下降，這主要是治療后泌乳素水平下降導(dǎo)致的。經(jīng)溴隱亭治療后，有時腫瘤細(xì)胞受損腫脹，MRI上可能表現(xiàn)為瘤體增大，無法準(zhǔn)確判斷藥物療效；而11C-MET PET可顯示腫瘤內(nèi)代謝減低，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與組織壞死、纖維化，更準(zhǔn)確地評估藥效[30,31]。

總結(jié)與展望

關(guān)于MRI技術(shù)評估垂體泌乳素瘤藥物療效的研究目前國內(nèi)外文獻報道很少，需要我們進一步深入研究，這對垂體泌乳素瘤患者的治療意義重大，希望未來先進的MRI技術(shù)可輔助指導(dǎo)臨床選擇藥物、調(diào)整劑量、進行指標(biāo)監(jiān)測及規(guī)劃停藥時間，這對于患者的預(yù)后具有重要意義。