余洪，鄧艷，張玉琴，何茂遠，翟昭華

作者單位：

川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，南充637000

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及全身多個臟器的慢性自身免疫性疾病，累及神經系統時稱為神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)，高達75%的患者中樞神經系統受累，是引起患者發(fā)病和死亡的重要原因[1]。NPSLE中樞神經系統癥狀多種多樣，大致分為彌漫性(如認知功能障礙、情緒異常、焦慮、精神病、急性意識模糊等)和局灶性(如頭痛、癲癇發(fā)作、脫髓鞘綜合征、腦血管疾病、運動障礙等)兩大類[2]，其中又以認知功能障礙、頭痛最為常見。認知功能障礙被認為是患者最常見和最具挑戰(zhàn)的臨床表現，主要影響注意力、信息處理速度、視覺空間能力和工作記憶等，輕度認知功能障礙可能演變?yōu)楦鼑乐氐恼J知功能障礙甚至癡呆[3]，且容易在臨床工作中被忽視，因此許多放射學家致力于利用神經影像學技術對該疾病進行早期診斷并研究其病理生理機制。

NPSLE的發(fā)病機制尚未完全統一，目前認為是多種因素共同作用所致，如自身抗體介導的神經毒性作用，炎性細胞因子的直接作用，微血管病變、抗磷脂抗體引起的血栓性血管病變，鞘內免疫復合物的產生，血腦屏障的破壞以及加速動脈粥樣硬化等[4]。NPSLE患者死亡率為正常人的10倍，且明顯高于無明顯神經精神癥狀SLE (non-NPSLE)患者及其他免疫性疾病患者[5]。多項研究表明，早期診斷、早期臨床干預對于延緩患者神經損傷的進展、改善患者生活質量、延長壽命有重要意義[5-7]。MRI是目前評估該疾病的重要工具，NPSLE在常規(guī)MRI上可有一定的異常表現，但常規(guī)MRI對該疾病的早期診斷作用有限，也無法從腦網絡水平評估該疾病。近年來磁共振成像技術發(fā)展迅速，尤其是功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，為NPSLE的早期診斷及其病理生理機制的研究提供了新思路。

1 常規(guī)MRI

約40%的NPSLE患者常規(guī)MRI表現正常，其余患者最常見的異常表現為血管性病變和炎性改變[8]。血管性病變是NPSLE患者的標志性病變，可分為大血管和小血管性病變。大血管性病變是指中-大面積腦梗死，大致呈楔形，位于血管分布區(qū)域，可同時累及灰、白質。小血管病變較為多見，其神經影像學表現包括白質信號異常、新近皮質下小梗死灶、腔隙性梗死灶、微量出血、腦萎縮以及血管周圍間隙擴大，其中以白質信號異常最為常見(30%～75%)，T2加權及T2-FLAIR序列上呈高信號，病灶小、邊界不清[9-11]，常見于額葉和頂葉，可能導致大腦網絡連接中斷，從而導致認知功能障礙[9，12]。腦萎縮較為常見(15%～20%)，某些研究發(fā)現具有認知功能障礙的SLE患者海馬、杏仁核以及額葉、枕葉、小腦皮質體積常縮小[9，13-14]。炎性改變較血管性病變少見，范圍一般較大，病灶邊界不清，不沿血管分布，T2加權及T2-FLAIR序列上呈高信號，擴散加權成像上可表現為擴散受限，增強掃描可強化，通過糖皮質激素治療病灶可完全消失[9]。NPSLE在常規(guī)MRI上雖可有上述異常表現，但在疾病早期多表現正常，而患者此時可能已出現功能障礙，且常規(guī)MRI只能發(fā)現患者腦結構的異常，無法檢測腦區(qū)間功能連接改變。

2 功能性磁共振成像

fMRI是通過檢測含氧和脫氧血紅蛋白鐵磁性能的差異來間接反映神經元活動的一種成像方法，能無創(chuàng)地反映大腦活動和神經網絡連接性，無需對比劑、圖像空間/時間分辨率高，已成為神經影像學領域發(fā)展最迅速的新技術之一[15]，包括任務態(tài)fMRI (task-state fMRI，T-fMRI)和靜息狀態(tài)fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)。T-fMRI是指患者在執(zhí)行某種檢測大腦特定功能的任務時接受fMRI序列掃描，可檢測患者特定腦區(qū)的活動異常。T-fMRI在系統性紅斑狼瘡中應用時，任務設計大多基于檢測認知功能，如持續(xù)性操作測試(continuous performance task，CPT)檢測注意力；參數性數字N-back任務檢測工作記憶能力；動物命名、動詞生成任務檢測語言加工能力；威斯康星卡片分類測驗評價執(zhí)行功能等。rs-fMRI掃描時要求受試者閉眼、保持清醒、不作任何思考和自主運動，反映靜息狀態(tài)下大腦中血氧水平依賴信號的自發(fā)波動[16]，多種數據分析方法使其不僅能反映局部神經元的活動異常，還能評估網絡水平的改變，且其在掃描時患者無需完成特定的任務，操作方便，因而近年來發(fā)展迅速。rsfMRI有多種數據分析方法，目前應用較為廣泛的是種子相關分析(seed-based correlation analysis)功能連接(functional connectivity，FC)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)等[17]。FC是度量多個感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)之間或ROI與整個大腦其他體素之間的時間相關性的一種方法，可以反映大腦功能的整合[3]。ReHo是通過評價空間上相鄰的多個體素在同一時間序列中血流信號的相似性來反映神經元自發(fā)活動一致性的研究方法，ReHo值的高低反映神經功能活動協調程度的高低[18]。ALFF是通過測量大腦各體素低頻振蕩幅度來檢測自發(fā)大腦活動變化的一種方法[19]。ALFF和ReHo可以反映大腦功能的分化。

fMRI被廣泛應用于神經精神類疾病的研究，如抑郁癥、阿爾茨海默病等[20-21]，可對比不同精神狀況患者和正常人的腦功能差異。近年來，隨著人們對NPSLE認識的提高以及對患者生存質量的重視，功能磁共振在SLE中樞神經系統中的應用也逐漸增多，研究對象包括NPSLE和non-NPSLE患者。臨床上對SLE患者認知功能障礙的診斷多采用神經心理學測試，但這僅適用于癥狀明顯的患者，對那些表現輕微甚至表現正常的患者不能早期發(fā)現其異常，而fMRI不僅能早期發(fā)現SLE患者腦功能異常，還有助于揭示NPSLE的病理生理機制。

2.1 T-fMRI在NPSLE中的應用研究

一些研究將常規(guī)MRI表現正常的non-NPSLE患者與健康對照組進行比較[22-26]，其中大部分研究表明non-NPSLE患者與正常對照組比較在執(zhí)行認知相關任務時行為表現無明顯差異，而腦血流信號則有差異，在執(zhí)行任務時某些區(qū)域如梭狀回、前額葉皮質、頂葉、尾狀核(與工作記憶和執(zhí)行功能相關的關鍵領域)信號增加；在與任務無關的其他區(qū)域，如輔助運動區(qū)域血流信號也增加；而某些在患者中信號增高的區(qū)域在正常對照組卻降低，如內側前額葉皮質；多數研究者認為某些腦區(qū)信號增加可能是為了維持大腦功能的一種補償機制[22-24，26]。大腦在完成某種特定功能時，需要多個功能區(qū)域相互配合，這些區(qū)域形成一個網絡，當網絡中某個區(qū)域受損但有一定的代償能力時，可通過增加血氧量來實現功能代償，該網絡的其他功能區(qū)域也可出現這種代償，因而認知相關腦區(qū)和與任務無關的其他腦區(qū)均可表現為信號增高。

另一些學者對有認知功能障礙且常規(guī)MRI表現正常的SLE患者進行了研究，Difrancesco等[27]運用fMRI比較有認知功能障礙和無認知功能障礙的兒童期SLE患者的腦功能差異，結果顯示，在執(zhí)行工作記憶和視覺構建相關任務時認知障礙組在雙側楔前葉、頂葉、右側枕區(qū)信號較無認知障礙組低。Zhu等[28]將有輕度認知、記憶障礙且常規(guī)MRI表現正常的SLE患者與正常對照組進行比較，發(fā)現在由雙側背外側前額葉皮質、運動前區(qū)、頂葉、輔助運動區(qū)/前扣帶回皮質組成的神經網絡執(zhí)行N-back任務時，SLE患者除輔助運動區(qū)/前扣帶回皮質外，其余大部分腦區(qū)信號均較正常對照組低；除此神經網絡外，其他一些與認知相關的腦區(qū)，包括雙側尾狀核、島葉、海馬、海馬旁回的信號強度也較正常對照組低。由此可見，有認知功能障礙的SLE患者不管是與正常對照組還是與無明顯神經精神癥狀的SLE組對比，其他兩組信號正常/增高的腦區(qū)在認知功能障礙組大部分都是降低的。有人從任務難度方面解釋這一現象，認為non-NPSLE患者和正常者能達到的認知任務，對于有認知功能障礙患者難度太大，參與者無法通過補償機制維持正常的認知功能以致于在執(zhí)行任務時腦信號是降低的，在其他疾病如精神分裂癥的研究中也觀察到了這種現象[7]。筆者認為已表現出認知功能障礙的SLE患者神經損傷較其他兩組都高，因而受損區(qū)域已失去上述代償能力甚至無法正常利用血氧，故而信號降低，但這一觀點尚需一系列試驗證明。

上述研究表明，T-fMRI不僅能從功能水平上發(fā)現常規(guī)MRI發(fā)現不了的異常，對于NPSLE病理生理機制的研究也有很大的幫助，但T-fMRI在掃描時要求受試者高度配合，受試者個人的認知能力、理解能力、受教育程度等對試驗的結果都有一定的影響，過程相對復雜，且對腦網絡的研究作用有限。

2.2 rs-fMRI在NPSLE中的應用研究

目前，rs-fMRI在NPSLE中的應用研究相對較少，卻取得了一定的成果，特別是在腦功能網絡方面。Lin等[29]較早利用rs-fMRI對SLE中樞神經系統進行研究，他們采用ReHo分析方法，對常規(guī)MRI表現正常的non-NPSLE患者進行前瞻性研究發(fā)現，雙側小腦后葉、小腦蚓部、左額下回、左楔前葉和扣帶回ReHo值降低，雙側楔葉、距狀回ReHo值增加，表明靜息狀態(tài)下這些腦區(qū)神經元自發(fā)活動一致性降低或增高?？蹘Щ?、楔前葉為默認模式網絡(default mode network，DMN)的組成部分，小腦被認為參與了雙側執(zhí)行控制網絡，都在認知功能中起重要作用。這項研究最早證明，SLE患者腦功能改變可能并不局限于與任務相關的特定腦區(qū)的變化，而是涉及多個腦區(qū)的內在網絡水平的變化。

NPSLE患者常規(guī)MRI中腦萎縮較為常見，部分有嚴重認知功能障礙者某些腦區(qū)皮質體積?？s小。Niu等[30]利用3D T1加權成像結合rs-fMRI探討non-NPSLE患者腦皮質厚度異常與靜息態(tài)腦功能連接(resting-state functional connectivity，RSFC)之間的關系，發(fā)現患者左梭狀回、左舌回、右舌回、左額上回皮質變??；梭狀回、舌回參與情緒處理和視覺處理，額上回參與高水平的認知調解和執(zhí)行功能，因此提示即使無明顯神經精神癥狀，SLE患者認知及執(zhí)行功能也可能已經受損；他還發(fā)現左梭狀回皮質厚度與患者發(fā)病年齡呈正相關，也就是說患者確診時年齡越小，左梭狀回皮質越薄。Niu等[30]探討腦皮質厚度異常與RSFC之間的關系，發(fā)現左舌回-左后扣帶回RSFC增加與左舌回皮質厚度異常有關，因而推測左舌回皮質厚度可能會影響其與左后扣帶回的功能連接，而后扣帶回作為DMN的樞紐，在認知功能中起重要作用；左額上回-左小腦RSFC減低與左額上回皮質變薄呈正相關，因而，推測在non-NPSLE患者中小腦-額葉回路功能受額上回皮質厚度調節(jié)，而小腦-額葉回路參與了高水平的認知功能?？偟膩碚f，此研究說明non-NPSLE患者腦皮質厚度異?？赡苡绊懫浯竽X內在的功能連接。此研究首次將rs-fMRI用于探討腦功能改變的原因，且首次將結構腦網絡研究與功能腦網絡研究相結合。

上述研究都是采用單一的數據分析方法，而Zhang等[3]首次將FC與ALFF兩種分析方法結合起來對常規(guī)MRI表現正常的non-NPSLE患者進行研究，這兩種方法的結合將全面協同揭示SLE患者內在的大腦網絡故障。研究發(fā)現左后扣帶回皮質、雙側楔前葉、左頂上回、中央后回皮質FC和ALFF持續(xù)減低；右側顳下回、雙側海馬-海馬旁回FC和ALFF持續(xù)增加，表明腦功能網絡的可塑性，這與大腦內存在的補償機制有關。這項研究的突出點在于發(fā)現左頂上回、中央后回皮質、雙側楔前葉FCD和ALFF耦合強度減低，而在正常情況下，FC和ALFF是緊密耦合的，且呈相似分布，他們推測FC和ALFF耦合的擴散性減少可能歸因于NPSLE的某些病理因素。

上述研究表明，rs-fMRI也能在功能層面發(fā)現常規(guī)MRI發(fā)現不了的異常，且能從功能分化和功能整合兩個方面更全面地評估患者腦功能改變，且操作過程簡便，有利于在臨床中的應用。但rsfMRI也有一定的局限性，比如大腦自發(fā)活動信號頻率低，生理噪聲源(如呼吸和心臟波動的影響)可能影響其后處理的結果。

2.3 T-fMRI與rs-fMRI相結合在NPSLE中的應用研究

T-fMRI是檢測患者在執(zhí)行任務時腦區(qū)信號的異常，而rs-fMRI可分析靜息狀態(tài)下各ROI之間的功能連接，Hou等[25]首次將T-fMRI與rs-fMRI結合起來，利用rs-fMRI分析T-fMRI發(fā)現的異常信號腦區(qū)在靜息狀態(tài)時的功能連接性，從而探討腦功能連接改變在SLE患者認知功能障礙發(fā)生發(fā)展中的作用，他們發(fā)現額-頂葉功能連接強度增加，而如上文所述額頂葉功能障礙可引起認知功能障礙。將T-fMRI與rs-fMRI結合起來，使研究更具針對性，可能有助于提高診斷的準確率。

2.4 應用fMRI探究腦功能改變與臨床指標的關系

眾多學者致力于利用fMRI分析腦功能改變與某些臨床指標的關系，以期找到能提示SLE患者腦受累的臨床指標，研究較多的包括病程、激素用量、疾病活動評分、C3/C4、抗磷脂抗體等。如Mackay等[31]利用T-fMRI對病程長短不一但其他臨床指標相似的一組SLE患者進行研究，發(fā)現長病程(＞10年)患者較短病程(＜2年)患者認知功能更差；Zhu等[28]的研究也發(fā)現SLE患者在執(zhí)行認知功能任務時腦激活程度與病程呈負相關，說明患者病程越長中樞神經系統損傷越嚴重；Hou等[25]分析了C3/C4、抗-dsDNA、年齡、病程、疾病活動分數及每日激素用量與腦功能連接強度改變的關系，結果只發(fā)現SLE患者額-頂葉功能連接強度與疾病活動評分呈正相關，其他指標與腦功能改變均無相關性。然而另一項研究[30]發(fā)現腦功能改變與病程、疾病活動分數、C3/C4/CH50、抗-Sm、激素用量均無關系。可見在SLE患者腦受累的臨床指標方面還有待進一步的研究。

3 小結和展望

NPSLE會降低患者的生活質量，且是SLE患者重要的死亡原因，早期診斷、早期臨床干預對于延緩患者神經損傷、提高患者生活質量意義重大。T-fMRI能發(fā)現局限于特定任務領域內的某些腦區(qū)功能變化，而rs-fMRI則能檢測到涉及多個腦區(qū)的內在網絡功能連接的改變，無論是對NPSLE患者還是non-NPSLE患者，T-fMRI、rs-fMRI都能發(fā)現患者腦功能的異常，且有助于闡述其病理生理機制。雖然fMRI在NPSLE中的應用研究已經取得了一定的成果，但在未來的研究中還需要彌補以下不足之處。首先，以上所有的研究樣本量普遍較小，因此需要建立大樣本使研究結果更加精確。其次，rs-fMRI自身多種數據處理方法的協同應用，以及rs-fMRI與任務態(tài)fMRI、結構腦網絡研究等方法相結合都是較好的研究思路，但目前已有的研究數量有限，還需進一步深入研究。最后，SLE患者大腦功能障礙可處于不同的階段，上述研究大多只包含某一階段的SLE患者，在未來的研究中可將不同階段的SLE患者納入研究比較其腦信號差異。