田亞云，顧 平(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031 通信作者：顧 平，E-mail：gpwh2000@126.com)

睡眠-覺醒障礙指睡眠中出現(xiàn)的異常發(fā)作性事件，包括睡眠期的覺醒障礙、睡眠覺醒轉(zhuǎn)換障礙、快動眼睡眠相關(guān)性睡眠障礙及其他睡眠覺醒障礙。許多精神疾病患者伴有睡眠-覺醒障礙，非典型抗精神病藥物如喹硫平、奧氮平、利培酮、氯氮平等常被用于精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥的治療。由于其可阻斷組胺及腎上腺素α1受體，所以具有鎮(zhèn)靜作用，也常被用于難治性失眠障礙的治療，但隨之引發(fā)的睡眠-覺醒問題也越發(fā)凸顯。本文通過檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline等數(shù)據(jù)庫收錄的2004年-2016年國內(nèi)外文獻(xiàn)并進(jìn)行總結(jié)，從非典型抗精神病藥物對睡眠質(zhì)量的影響機(jī)制、誘發(fā)其他少見的睡眠-覺醒障礙及其相關(guān)治療等方面進(jìn)行綜述。

1 非典型抗精神病藥物影響睡眠的機(jī)制

20世紀(jì)50年代末，科學(xué)家首次提出了5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)與睡眠有關(guān)。個體在覺醒時，5-HT神經(jīng)元的興奮性最高，進(jìn)入慢波睡眠期后其興奮性下降，在快波睡眠期其興奮性最低。非典型抗精神病藥物如氯氮平、喹硫平可選擇性作用于中腦邊緣多巴胺(dopamine, DA)能系統(tǒng)以及5-HT能系統(tǒng)，還可以作用于毒蕈堿和α1-去甲腎上腺素受體系統(tǒng)，能可逆性地阻斷DA受體，使DA逆轉(zhuǎn)增加，具有強(qiáng)烈的抗膽堿、抗交感神經(jīng)以及抗組胺的作用，降低神經(jīng)細(xì)胞外DA和5-HT濃度從而促進(jìn)睡眠，特別是5-HT和去甲腎上腺素(NE)明顯減少，對睡眠產(chǎn)生一定的影響。

2 非典型抗精神病藥物對精神障礙患者的睡眠改善作用

2.1 精神分裂癥

精神分裂癥患者常發(fā)生失眠障礙，而失眠障礙也常作為精神分裂癥患者的首發(fā)信號。相關(guān)研究顯示，30%～80%的精神分裂癥患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(polysomnography，PSG)顯示，精神分裂癥患者存在睡眠效率(sleep efficiency，SE)降低、睡眠總時間(total sleep time，TST)減少以及睡眠潛伏期(sleep latency，SL)延長等諸多睡眠問題。非典型抗精神病藥物除了對抗患者的精神癥狀，對患者的睡眠質(zhì)量也可產(chǎn)生一定的影響，可以增加TST、提高SE[1]。Kluge等[2]通過對30例精神分裂癥患者接受奧氮平和氯氮平治療前后進(jìn)行PSG監(jiān)測，結(jié)果顯示兩種藥物均能增加TST、SE，減少SL，但它們對睡眠結(jié)構(gòu)的影響不同，相比奧氮平增加11%，氯氮平可將2期睡眠(S2)增加44%；奧氮平明顯增加快速眼動(REM)期睡眠，可使慢波睡眠(Slow Wave Sleep，SWS)增加80%，而氯氮平將SWS減少了6%。Haffmans等[3]研究顯示，氯氮平可增加患者的TST、SE、NREM和REM睡眠密度，并降低4期睡眠和SWS。有研究表明，奧氮平可增加SWS、連續(xù)睡眠、TST，提高睡眠質(zhì)量。侯曉俊等[4]研究喹硫平對精神分裂癥患者睡眠過程中腦電活動的影響，結(jié)果顯示患者的睡眠連續(xù)性得到改善、TST增多、覺醒時間減少、SWS和S2增多。另有研究顯示，對首發(fā)精神分裂癥給患者予利培酮治療后，PSG顯示患者TST增加，SE提高，而SL和SWS未見明顯變化[5]。所以，盡管不同的非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)影響不同，但均可增加精神分裂癥患者的TST、提高SE。

2.2 抑郁癥

失眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂是抑郁癥患者主要的睡眠-覺醒障礙特點。非典型抗精神病藥物常作為增效治療用于抑郁癥，亦對其睡眠質(zhì)量有影響。Baune等[6]對21例抑郁癥患者進(jìn)行抗抑郁治療的同時，輔助使用靈活劑量的喹硫平，通過對體動儀、漢密爾頓抑郁量表21項版(Hamilton Depression Scale-21 item，HAMD-21)和匹茲堡睡眠指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)進(jìn)行評定并觀察4周，結(jié)果顯示患者的抑郁情緒和睡眠質(zhì)量均得以改善，提示抗抑郁藥物聯(lián)合喹硫平可以提高患者睡眠質(zhì)量和日間活動量。呂響超[7]對抑郁癥患者采用小劑量氯氮平聯(lián)合氟西汀及單用氟西汀治療抑郁癥的臨床研究顯示，兩種治療方法對抑郁癥的效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(89.5% vs. 68.4%)。Sharpley等[8]對12例接受選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)治療劑量無反應(yīng)的抑郁癥患者聯(lián)合奧氮平(起始劑量2.5 mg/d)治療，并在治療后第1晚和第3周進(jìn)行評價，結(jié)果顯示患者的主觀睡眠質(zhì)量、SE和SWS均得到不同程度的改善。由此可見，非典型抗精神病藥物在一定程度上可以改善抑郁癥患者的睡眠質(zhì)量。

2.3 雙相情感障礙

雙相情感障礙是心境障礙的一種，按發(fā)作特點可分為抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作和混合發(fā)作。雙相情感障礙多發(fā)生于兒童晚期或青春早期，對睡眠的影響主要表現(xiàn)為睡眠需求減少[9]，相比健康者而言，雙相情感障礙患者SL及TST較長[10]。張磊等[11]對雙相Ⅰ型情感障礙抑郁發(fā)作患者的睡眠特征進(jìn)行研究，PSG監(jiān)測顯示患者的SL延長、SE下降。李薈[12]對符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease, third edition, CCMD-3)雙相障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者使用喹硫平和阿立哌唑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，喹硫平組在第2周、阿立哌唑組在第4周PSQI總評分與基線期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，喹硫平和阿立哌唑均有助于改善雙相情感障礙患者的睡眠質(zhì)量，但喹硫平起效更快。Cohrs等[13]對4例雙相躁狂患者和1例雙相抑郁患者進(jìn)行為期3周的喹硫平治療和連續(xù)7夜的PSG監(jiān)測，結(jié)果顯示雙相躁狂患者TST在治療的前兩個晚上增加了近1 h，REM睡眠潛伏期(RL)增加到79 min，平均SWS比例為5.1%，治療3周后，TST進(jìn)一步增加至408 min，RL增加到148 min，平均SWS比例為6.5%；雙相抑郁患者TST在早期滴定治療后增加到441 min，3周治療后增加到460 min，RL從開始時1 min至3周治療結(jié)束后增加到127 min，SWS的比例從治療早期的16.9%增加到3周后的22.6%。Endicott等[14]對1 051例急性抑郁發(fā)作的雙相I型或II型患者進(jìn)行了為期2周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，研究組給予固定劑量的喹硫平(300或600 mg/d)治療，通過57天的PSQI重復(fù)觀察，結(jié)果顯示喹硫平組PSQI評分較安慰劑組低，且喹硫平組的睡眠狀況均有不同程度的改善，提示非典型抗精神病藥物在一定程度上有助于改善雙相情感障礙患者的睡眠質(zhì)量。

2.4 廣泛性焦慮

廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder，GAD)是以持續(xù)的顯著緊張不安并伴有自主神經(jīng)功能興奮和過分警覺為特征的一種慢性焦慮障礙，是最常見的一種焦慮障礙。GAD患者大都存在睡眠障礙，其發(fā)生率為91.66%。McCall等[15]提出喹硫平作為抗精神病藥物被用于治療孤獨癥、攻擊行為和GAD患者的失眠。梁映等[16]研究了對帕羅西汀療效欠佳的GAD患者，加用小劑量喹硫平(50～150 mg/d)治療后，其睡眠質(zhì)量均得到不同程度的改善。Sheehan等[17]研究喹硫平緩釋片長期單藥治療對GAD患者睡眠質(zhì)量的影響，選用432例患者(喹硫平組n=216，安慰劑組n=216)并進(jìn)行為期52周的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示與安慰劑相比，喹硫平緩釋片更有助于改善患者的主觀睡眠質(zhì)量。由此可見，非典型抗精神病藥物對不同類型的精神疾病患者的睡眠問題均有一定程度的改善作用。

3 非典型抗精神病藥物對正常人和失眠患者睡眠的影響

Rock等[18]研究了短期應(yīng)用喹硫平對健康人晝夜節(jié)律的影響，其中20名健康志愿者每晚服用150 mg喹硫平，其余20名接受安慰劑治療。體動儀監(jiān)測顯示，喹硫平可以增加TST和SE，推遲起床時間，有利于維持睡眠的穩(wěn)定性，在一定程度上可改善受試者的睡眠質(zhì)量。但大劑量的喹硫平同樣存在導(dǎo)致睡眠-覺醒障礙的風(fēng)險。Cohrs等[19]對健康成人服用喹硫平的研究顯示，25 mg和100 mg兩種劑量的喹硫平均能降低SL和夜間覺醒時間，提高TST、SE和S2睡眠比例，但100 mg的喹硫平降低REM睡眠比例，增加周期性腿動。

Coe等[20]對小劑量(25～200 mg/d)喹硫平治療失眠的安全性進(jìn)行了2個前瞻性研究和2個回顧性研究。前瞻性研究顯示，喹硫平(25 mg/d)組患者出現(xiàn)了口干和日間嗜睡的副反應(yīng)，但由于樣本量較小、試驗時間較短，研究結(jié)果比較局限；回顧性研究則顯示受試者體質(zhì)量明顯增加。而且試驗中出現(xiàn)了致命的肝毒性、不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)、靜坐不能等副作用。靜坐不能和RLS均表現(xiàn)為腿部難以名狀的不適感及活動雙腿的沖動，但靜坐不能可發(fā)生于一天中的任何時間，而RLS多發(fā)生在晚上[21]。由于目前數(shù)據(jù)有限，其不利影響需要進(jìn)一步的大樣本研究，基于安全性的考慮，尚不推薦小劑量的喹硫平治療原發(fā)性失眠。

4 非典型抗精神病藥物誘發(fā)睡眠-覺醒障礙

盡管非典型抗精神病藥物能改善患者的睡眠質(zhì)量，但研究顯示非典型抗精神病藥物亦誘發(fā)RLS、快速眼動睡眠行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)、夜食癥、夢游癥、睡眠節(jié)律紊亂(sleep rhythm disorder)等睡眠-覺醒障礙。

4.1 非典型抗精神病藥物導(dǎo)致RLS

RLS系指小腿深部于休息時出現(xiàn)難以忍受的不適，運動、按摩可暫時緩解的一種綜合征。其臨床表現(xiàn)通常為夜間睡眠時，雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使患者不停地移動下肢或下地行走，導(dǎo)致患者入睡困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。2010年Aggarwal等[22]首次報道了3例由奧氮平誘導(dǎo)的RLS，RLS癥狀每次由奧氮平應(yīng)用后開始，停止應(yīng)用后消失，而這3例患者隨后應(yīng)用其他抗精神病藥物如喹硫平、利培酮和阿立哌唑，未再出現(xiàn)RLS癥狀。2014年McCall等[23]報道了1例60歲的白種女性由阿塞那平導(dǎo)致的RLS，患者在接受抗抑郁治療的同時，隨機(jī)給予5 mg的阿塞那平和安慰劑對照治療，在服用阿塞那平的第一個晚上，便出現(xiàn)了雙腿周期性不自主抽搐的不適感覺，下床活動則能緩解這種不適癥狀。Rittmannsberger等[24]首次報道了7例接受喹硫平治療而產(chǎn)生RLS的患者，這些患者大多都有情感障礙且均接受抗抑郁治療，患者在睡前服用50～250 mg喹硫平，隨著藥物劑量的增加，發(fā)生RLS的風(fēng)險增加；而將藥物減量后，RLS的發(fā)生減少或消失。提示喹硫平可能會增加RLS的風(fēng)險。

對于非典型抗精神病藥物誘導(dǎo)RLS的機(jī)制研究目前較少，其發(fā)生機(jī)制尚不明確。研究顯示，RLS與中樞DA功能障礙有關(guān)，DA受體激動劑和左旋多巴能夠緩解RLS癥狀，而非典型抗精神病藥物通過阻斷DA系統(tǒng)而誘發(fā)RLS[25]。Kang等[26]對精神分裂癥患者單胺氧化酶A(MAO-A)與單胺氧化酶B(MAO-B)基因是否與抗精神病藥物誘導(dǎo)的RLS有關(guān)進(jìn)行研究，將190例韓國精神分裂癥患者分為有RLS癥狀組(n=96)和無RLS癥狀組(n=94)，通過檢測MAO-A基因和MAO-B基因的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，兩組所有的基因型和基因頻率差異并不顯著，因而不能表明MAO-A基因和MAO-B基因與抗精神病藥物引起的RLS癥狀相關(guān)。

4.2 非典型抗精神病藥物導(dǎo)致RBD

RBD是指以快速眼動睡眠期肌肉失弛緩并出現(xiàn)與夢境相關(guān)的復(fù)雜運動為特征的發(fā)作性疾病，其發(fā)作頻繁，可對患者自身及同床者造成傷害。目前對于抗精神病藥物導(dǎo)致的RBD，由于缺少PSG檢測證據(jù)，很少有正式的報道。Tan等[27]首次報道了抗精神病藥物所致RBD的案例。1例使用氟西汀治療焦慮抑郁的55歲女性患者，在給予25 mg/晚的喹硫平治療后出現(xiàn)了RBD癥狀，并及時獲取了在服藥期間和停藥后PSG的證據(jù)，從而確認(rèn)了喹硫平可能導(dǎo)致RBD。這一結(jié)果為RBD的病理學(xué)機(jī)制提供了新的線索。但對于抗精神病藥物所致的RBD，尚需要更多的研究。

4.3 非典型抗精神病藥物導(dǎo)致睡行癥

睡行癥即夢游癥，是指睡眠中突然爬起來進(jìn)行活動，而后又睡下，醒后對睡眠期間的活動一無所知。其發(fā)病與遺傳因素相關(guān)。Kolivakis等[28]在2001年報道了2例由20 mg奧氮平引發(fā)睡行癥的精神分裂癥患者，將奧氮平減量至5 mg時睡行癥發(fā)作減少，停用后未再出現(xiàn)睡行癥。2007年，Hafeez等[29]首次報道了接受喹硫平治療引發(fā)的睡行癥，其中1例為分裂情感性精神障礙患者，在睡前服用喹硫平，藥量加至200 mg時出現(xiàn)睡行癥，表現(xiàn)為夜間朦朦朧朧地在房內(nèi)閑逛，打開冰箱吃食物，進(jìn)入浴室，之后回到床上入睡；另l例注意缺陷多動綜合征患者在喹硫平加量至400 mg時出現(xiàn)睡行癥，睡覺時大喊大叫，從床上跳下，砸壞東西，攻擊家人，次日晨醒來卻對夜間經(jīng)歷無記憶。2013年，Dagan等[30]報道了1例雙相情感障礙患者在使用奧氮平、喹硫平、阿塞那平時均出現(xiàn)了睡行癥。與此同時，也有研究顯示，喹硫平可治療夢游癥，2011年Gill等[31]報道了1例有嚴(yán)重夢游癥的15歲印度男性患者在接受低劑量喹硫平治療后，夢游的發(fā)生次數(shù)減少甚至消失。關(guān)于喹硫平誘發(fā)睡行癥的機(jī)制，可能與DA能環(huán)路調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期和覺醒水平有關(guān)，由于DA是很強(qiáng)的喚醒信號，所以抗多巴胺藥物可誘導(dǎo)睡行癥的發(fā)生。

4.4 非典型抗精神病藥物導(dǎo)致夜食癥

夜食癥是指以持續(xù)的夜間進(jìn)食異常及伴隨的心理行為問題為特征的精神疾病，表現(xiàn)出夜間過度進(jìn)食、早晨厭食和睡眠問題等，其在成人中發(fā)病率約為1%～5%，可導(dǎo)致嚴(yán)重的睡眠紊亂。2012年，Tamanna等[32]發(fā)表了一篇有關(guān)喹硫平誘發(fā)睡食癥的報道，1例51歲的男性抑郁癥患者和1例50歲的女性抑郁癥患者，在睡前服用喹硫平(150～200 mg)治療1年多后，每周均出現(xiàn)3～4次夜食癥發(fā)作，給予持續(xù)正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)治療后，未再出現(xiàn)夜食癥。隨訪1年后，兩例患者BMI指數(shù)均較治療前低。

4.5 非典型抗精神病藥物導(dǎo)致睡眠呼吸暫停綜合征

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)指睡眠中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停的睡眠呼吸疾病。臨床表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間嗜睡，部分患者伴有睡眠行為異常。2008年Freudenmann等[33]報道了2例肥胖伴SAS的患者，服用100 mg/d喹硫平最終導(dǎo)致中重度呼吸衰竭：第一例為既往診斷為SAS的患者，喹硫平聯(lián)合勞拉西泮治療后，患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭和昏迷，在使用呼吸機(jī)治療后康復(fù)；第二例為手術(shù)后的SAS患者，在接受喹硫平治療后，出現(xiàn)夜間呼吸衰竭和意識模糊。所以在給患者尤其是肥胖患者使用喹硫平時，應(yīng)詢問是否有SAS，并監(jiān)測患者的呼吸功能，防止呼吸衰竭的發(fā)生。2009年Kohen等[34]首次報道了阿立哌唑誘導(dǎo)的中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSA)，一位72歲男性患者使用15 mg/d阿立哌唑治療伴有精神病性癥狀的抑郁發(fā)作后導(dǎo)致CSA，停用后癥狀得到改善，再次使用后導(dǎo)致CSA惡化，停用后癥狀再次改善。說明阿立哌唑有誘發(fā)和加重CSA的風(fēng)險。

4.6 非典型抗精神病藥物誘發(fā)睡眠-覺醒障礙的治療

對于非典型抗精神病藥物引起的睡眠-覺醒障礙，首先應(yīng)減少或停用原有的抗精神病藥物或改用其他抗精神病藥物，或者將晚上睡前服用藥物改為早上和中午口服也能減少睡眠-覺醒障礙的發(fā)生。若患者癥狀仍持續(xù)存在，則需要加用適當(dāng)?shù)乃幬锘蚱渌椒ㄟM(jìn)行治療。

4.6.1 RLS

4.6.2 RBD

Jung等[38]研究顯示，睡前6 mg的褪黑素或0.5 mg的氯硝西泮可以減少RBD發(fā)作次數(shù)，副作用較小，是目前最合理的治療策略。RBD的第二線和第三線有效治療包括替馬西泮、勞拉西泮和唑吡坦等，也可以在一定程度上減少RBD的發(fā)生。

4.6.3 睡行癥

對于非典型抗精神病藥物所致的睡行癥的治療，減少致睡行癥可疑藥物的劑量或停用可誘發(fā)睡行癥的藥物，或者將晚上睡前服用藥物改為早上和中午口服也能使睡行癥發(fā)作停止。

4.6.4 夜食癥

4.6.5 OSAS

對于非典型抗精神病藥物引起的睡眠呼吸暫停，應(yīng)立即停用可疑藥物，并對患者進(jìn)行PSG監(jiān)測，明確患者是否有OSAS。對于重癥合并呼吸衰竭者，可短期應(yīng)用人工機(jī)械通氣。

5 結(jié) 語

非典型抗精神病藥物可以改善共病精神障礙患者的睡眠質(zhì)量；對單純失眠患者而言，非典型抗精神病藥物盡管有一定的鎮(zhèn)靜作用，但存在體重增加、代謝紊亂等副作用，因此目前尚不推薦用于治療原發(fā)性失眠。此外，非典型抗精神病藥物還可導(dǎo)致RLS、RBD、夢游癥、夜食癥、OSAS等睡眠-覺醒障礙。這些問題在非典型抗精神病藥物使用過程中盡管不是很常見，但常常會導(dǎo)致治療依從性降低、治療失敗，甚至有致命性風(fēng)險，所以應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療，應(yīng)注意詢問患者的睡眠質(zhì)量，是否有RLS、RBD、夢游癥及其他睡眠-覺醒障礙，尤其是OSAS，必要時要進(jìn)行PSG監(jiān)測。這樣才能在治療精神癥狀的同時改善患者的睡眠質(zhì)量，提高患者治療依從性及臨床治愈率。

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