劉良，劉曉紅，徐志云

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院，上海200433)

二尖瓣退行性變(DMVD)又稱為二尖瓣黏液變性或二尖瓣脫垂綜合征，是一種常見的心臟瓣膜病，在美國(guó)和西方發(fā)達(dá)國(guó)家，DMVD已成為引起二尖瓣關(guān)閉不全的最主要的原因。DMVD在人和犬兩個(gè)物種均與年齡強(qiáng)相關(guān)，因此被認(rèn)為是一種退行性疾病[1]。與DMVD相關(guān)的病理變化包括蛋白多糖過度沉積、彈性蛋白破碎、膠原蛋白破壞中斷，這些變化將導(dǎo)致瓣葉明顯增厚、瓣膜結(jié)構(gòu)脆弱、瓣葉和腱索過度伸長(zhǎng)，導(dǎo)致瓣葉膨出、脫垂或松弛，誘發(fā)腱索斷裂。近年來隨著相關(guān)研究的不斷深入，學(xué)術(shù)界逐漸認(rèn)識(shí)到DMVD是一種具有可識(shí)別信號(hào)機(jī)制以控制關(guān)鍵效應(yīng)蛋白表達(dá)的疾病，而非不可避免的衰老過程。提高對(duì)DMVD相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的認(rèn)識(shí)有助于臨床工作者確定治療策略?，F(xiàn)將近年來DMVD相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究進(jìn)展綜述如下。

1 心臟瓣膜的結(jié)構(gòu)

心臟瓣膜結(jié)構(gòu)在脊椎動(dòng)物中高度保守。成人心臟瓣膜葉片為三層分層結(jié)構(gòu)，依血流方向，分別為內(nèi)層的心房面(房室瓣中)和 室肌面(半月瓣中)，中層的海綿層以及外層的纖維層。在房室瓣，纖維層與腱索延續(xù)。各層細(xì)胞外基質(zhì)的組成被認(rèn)為反映了心臟瓣膜應(yīng)對(duì)主要生物機(jī)械應(yīng)力的功能定位。纖維層主要由環(huán)向取向的膠原蛋白纖維束組成，故瓣葉最外層呈波紋狀，瓣葉在心臟舒張時(shí)能得到最大的舒展；海綿層主要成分為氨基葡聚糖，可吸收水分，使海綿層膨脹，以吸收瓣葉運(yùn)動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的沖擊力，起到很好的緩沖作用，同時(shí)其亦是三層中細(xì)胞密度最低的一層；內(nèi)層富含徑向彈性蛋白，以應(yīng)對(duì)瓣膜開放時(shí)血流側(cè)的剪切力，使得瓣葉能夠重復(fù)地開啟閉合，同時(shí)也為纖維層提供反沖張力，使纖維層在伸展?fàn)顟B(tài)下能夠恢復(fù)波紋形狀，為下次的運(yùn)動(dòng)循環(huán)做準(zhǔn)備。

心臟瓣膜的細(xì)胞主要由瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)、平滑肌細(xì)胞和瓣膜間質(zhì)細(xì)胞(VIC)組成。VEC覆蓋瓣葉表面，CD31陽性，與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能相同。平滑肌細(xì)胞在近瓣葉血流側(cè)薄層分布，可由平滑肌重鏈肌球蛋白的表達(dá)識(shí)別和定位。VIC為成纖維間葉細(xì)胞，其主要功能為通過不斷合成和降解來維持細(xì)胞外基質(zhì)組成。VIC在維持瓣膜功能及應(yīng)對(duì)瓣膜終生承受的生物力學(xué)載荷中起到關(guān)鍵作用。鑒于瓣膜退變的根本是細(xì)胞外基質(zhì)的失衡，心臟瓣膜退行性變的細(xì)胞介質(zhì)首選VIC。Rabkin等[2]首次研究了“靜態(tài)”VIC向“激活的肌成纖維細(xì)胞”的表型轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)VIC在人退行性二尖瓣中表達(dá)肌成纖維細(xì)胞骨架成分α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)和結(jié)蛋白以及間充質(zhì)活化的標(biāo)志物——非肌肉型肌球蛋白重鏈，并進(jìn)一步證實(shí)激活的肌成纖維細(xì)胞增加基質(zhì)分解代謝酶的表達(dá)，包括膠原酶(基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和-13)、明膠酶(MMP-2和9)、彈性蛋白酶(組織蛋白酶K)。Disatian 等[3]亦證明了在犬DMVD的間質(zhì)細(xì)胞中，α-SMA、結(jié)蛋白、非肌肉型肌球蛋白重鏈有著幾乎同樣的表達(dá)模式。如今普遍認(rèn)為，VIC的表型轉(zhuǎn)化與心臟瓣膜的病理變化密切相關(guān)。

2 DMVD的啟動(dòng)機(jī)制

化學(xué)和機(jī)械刺激均可觸發(fā)相關(guān)分子信號(hào)通路，這些分子信號(hào)通路通過激活轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)而控制基因表達(dá)。

2.1 化學(xué)刺激 化學(xué)刺激源可能包括循環(huán)血液中血漿中的物質(zhì)或心瓣膜附近的循環(huán)血細(xì)胞所釋放的物質(zhì)，其中循環(huán)血清素受到廣泛關(guān)注。研究證實(shí)，與類癌綜合征(腸嗜鉻細(xì)胞瘤)相關(guān)的循環(huán)高血清素可誘導(dǎo)人類心臟瓣膜病。血清素導(dǎo)致心臟瓣膜病的機(jī)制與退行性心臟瓣膜病不同，但二者均以黏液變性為主，即與蛋白聚糖/蛋白多糖過度沉積相關(guān)。但由于血小板快速去除或通過肝和肺的細(xì)胞代謝，血漿中循環(huán)血清素水平通常很低，只有在血清素合成遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過清除時(shí)，如在類癌綜合征中，循環(huán)血清素水平才高到足以引起瓣膜病。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，右心瓣膜首先受影響，原因在于血清素通過肺部清除。通過血小板釋放而非依賴循環(huán)水平血清素，其生物學(xué)意義尚不清楚。 更多的生物學(xué)可能的是外源性血清素和其他化學(xué)刺激物可以通過血小板傳遞至心臟瓣膜。犬和人退行性二尖瓣表面均可通過電子顯微鏡掃描觀察到內(nèi)皮細(xì)胞剝蝕和血小板黏附[4]，內(nèi)皮細(xì)胞剝蝕推測(cè)與二尖瓣反流相關(guān)的湍流模式引起。因此，對(duì)于DMVD，血小板黏附和釋放化學(xué)刺激更表現(xiàn)為一個(gè)持續(xù)的過程而非觸發(fā)的機(jī)制。

2.2 機(jī)械刺激 VIC通過重塑其細(xì)胞外基質(zhì)來應(yīng)對(duì)機(jī)械刺激。鑒于DMVD的根本是細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，因此生物力學(xué)異常載荷可能是退行性瓣膜病的啟動(dòng)機(jī)制之一。加載于心臟瓣膜的生物機(jī)械力包括牽拉、剪切、壓縮和彎曲[5]，任一或所有這些外力均可參與DMVD發(fā)病機(jī)制。高張力在退行性瓣膜病發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)生的作用已受到廣泛關(guān)注。高血壓和遺傳性結(jié)締組織疾病(例如馬凡綜合征)是已知的人DMVD危險(xiǎn)因素[6]。二者均可被認(rèn)為增加了VIC的拉伸應(yīng)變。有體外實(shí)驗(yàn)支持了拉伸應(yīng)變作為DMVD啟動(dòng)機(jī)制的作用，Lacerda等[7]報(bào)道，與未處理組比較，犬二尖瓣通過靜態(tài)或循環(huán)拉伸應(yīng)變?cè)黾恿甩?SMA、肌球蛋白、膠原酶、組織蛋白酶K、木糖轉(zhuǎn)移酶(糖胺聚糖合成酶)以及核心蛋白聚糖的表達(dá)。一個(gè)羊體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)接近二尖瓣的湍流可誘發(fā)黏液變性[8]。這個(gè)實(shí)驗(yàn)支持異常剪切力在DMVD發(fā)生、發(fā)展中的作用，也同時(shí)論證了一個(gè)一直持有的理論:二尖瓣反流導(dǎo)致了更嚴(yán)重的二尖瓣反流。如果張力和剪切力在DMVD發(fā)病機(jī)制中起到啟動(dòng)和推動(dòng)作用，關(guān)于啟動(dòng)退行性瓣膜病信號(hào)通路的具體的力學(xué)感受器和機(jī)械傳導(dǎo)機(jī)制卻尤未可知。考慮到VIC與細(xì)胞外基質(zhì)的密切關(guān)系，VIC是邏輯上的張力傳感細(xì)胞，而VEC響應(yīng)剪切應(yīng)力，因此VEC應(yīng)有探測(cè)剪切應(yīng)力的力學(xué)感受機(jī)制。

3 DMVD相關(guān)分子通路

3.1 血清素 血清素的合成由其限速酶色氨酸羥化酶(TPH)控制。TPH的兩個(gè)亞型已經(jīng)明確，周圍神經(jīng)系統(tǒng)亞型TPH1和中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞型TPH2。約95%的周圍型血清素是由嗜鉻細(xì)胞在腸內(nèi)合成。血清素通過7個(gè)不同的血清素受體家族發(fā)揮作用，除一個(gè)以外，均屬于Gp蛋白偶聯(lián)受體超家族激活磷酸脂酶C。MAP激酶(一種細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶)是血清素的下游信號(hào)并介導(dǎo)其促進(jìn)細(xì)胞增殖效果。血清素介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化(ppERK)已在數(shù)種細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)有絲分裂是依賴Rho激酶介導(dǎo)的ppERK核易位。血清素活性由血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體經(jīng)細(xì)胞攝取血清素方式終止，隨后經(jīng)單胺氧化酶代謝或存儲(chǔ)于血小板。

高循環(huán)血清素或血清素藥物可在人和大鼠誘發(fā)瓣膜病。在類癌綜合征(嗜鉻細(xì)胞瘤功能)，血漿血清素水平最高的患者發(fā)生瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)也最高[9]。右心瓣膜通常最受影響，原因在于血清素通過肺部清除。類癌瓣膜病被描述為瓣膜表面斑塊形成，病理特征為成纖維細(xì)胞增殖，纖維化和黏液基質(zhì)沉積[9]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期血清素注射的大鼠發(fā)生形態(tài)和功能類似的瓣膜病[10]；一些藥物，包括芬氟拉明和麥角衍生藥物，與心臟瓣膜病有關(guān)，尤其是二尖瓣病變[11]。如今的證據(jù)強(qiáng)烈提示血清素2B受體(5HT2BR)的特異性激活是血清素源性瓣膜病的發(fā)病機(jī)制[11]。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)受體(SERT)敲除小鼠出現(xiàn)心臟瓣膜病原因考慮為心臟瓣膜中有效血清素增加。盡管血清素源性黏液變性與DMVD病變相似，但血清素在DMDV的發(fā)病機(jī)理中的直接作用尚未明確。

Oyama等[12]首次報(bào)道犬DMVD中5HT2BR轉(zhuǎn)錄水平上升。亦有報(bào)道在犬DMVD中5HT2BR蛋白豐度上升而SERT蛋白豐度下降，而ppERK升高并未改變ERK總量，與活躍的血清素信號(hào)一致[13]。重要的是，人和犬DMVD中TPH1表達(dá)升高數(shù)倍，在狗疾病早期和晚期TPH1表達(dá)均有上升，符合血清素可能是DMVD啟動(dòng)因素的理論[3, 13]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，有假說認(rèn)為，DMVD是由局部血清素信號(hào)機(jī)制所介導(dǎo)的。Disatian等[3, 13]報(bào)道了靜態(tài)和循環(huán)拉伸應(yīng)變誘導(dǎo)培養(yǎng)的犬二尖瓣TPH1表達(dá)升高，局部血清素合成增加，并發(fā)現(xiàn)抑制TPH1或5HT2BR可減弱黏液變性效應(yīng)蛋白在羊二尖瓣的表達(dá)。Cremer等[14]在豬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)二尖瓣反流引起血清素受體相關(guān)基因表達(dá)增高，而TPH1和SERT 表達(dá)降低。這些研究支持DMVD患者的血清素水平升高是由于拉伸應(yīng)變導(dǎo)致的。

3.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β) TGF-β屬于生長(zhǎng)因子超家族，包括TGF-β的亞型TGF-β1～3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、活化素和抑制素[15]。TGF-β是由2個(gè)分子量為1 215 kD的亞基通過二硫鍵連接成具有生物活性的同源二聚體。其超家族根據(jù)其序列同源性和所激活的信號(hào)通路的不同分為兩個(gè)亞家族:TGF-β/Activin/Nodal亞家族和BMP/GDF/MIS亞家族。哺乳動(dòng)物主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3共3種形式。TGF-β信號(hào)分子通過跨膜的受體復(fù)合物進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),這些受體(TGF-βR)根據(jù)分子量大小可分為三型。Ⅰ型(50～60 kD)也稱ALKs,包括7種；Ⅱ型(75～80 kD)包括5種；Ⅲ型(280 kD)。Ⅰ、Ⅱ型受體屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族,Ⅱ型受體能以較高的親和力與TGF-β2配體結(jié)合,并與Ⅰ型受體形成異源受體復(fù)合物,將Ⅰ型受體近膜的一段富含甘氨酸、絲氨酸殘基的區(qū)域(GS結(jié)構(gòu)域)磷酸化啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TGF-β超家族的二聚配體與細(xì)胞膜表面的Ⅰ型和Ⅱ型受體具有高度的親和力,結(jié)合形成異四聚體。在該復(fù)合物中,Ⅱ型受體在自主磷酸化同時(shí)可將Ⅰ型受體GS結(jié)構(gòu)域磷酸化而激活,活化的TGF-βRⅠ使R2SmadSSxS區(qū)域兩個(gè)絲氨酸殘基磷酸化并與Smad4結(jié)合形成異三聚或四聚體進(jìn)入胞核,與許多輔助活化因子和輔助抑制因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄[15, 16]。

TGF-β1過表達(dá)與幾個(gè)心臟疾病有關(guān)，包括類癌性心臟病、鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄、風(fēng)濕性心臟病等，其突出特征為纖維化[16]。研究證實(shí)，TGF-β亞型在犬退行性二尖瓣中強(qiáng)過表達(dá)，TGF-βRⅠ和RⅡ豐度亦有增高[13]；在體外培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈中，TGF-β1和15%的循環(huán)應(yīng)變協(xié)同增加α-SMA表達(dá)和膠原合成[17]；TGF-β1在體外培養(yǎng)的VIC誘導(dǎo)糖胺聚糖合成[18]。而體外培養(yǎng)綿羊主動(dòng)脈VIC中，血清素通過GP信號(hào)通路增加TGF-β1mRNA表達(dá)[18]。這些研究提示了一個(gè)在血清素信號(hào)、TGF-β信號(hào)和黏液變性效應(yīng)基因及蛋白表達(dá)之間的功能聯(lián)系。

3.3 發(fā)育調(diào)控信號(hào)通路 心臟瓣膜生成在脊椎動(dòng)物中高度保守，并由發(fā)育調(diào)控通路調(diào)節(jié)，由基于受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄因子及下游結(jié)構(gòu)基因組成[19]。發(fā)育調(diào)控通路調(diào)節(jié)瓣膜生成，同時(shí)引導(dǎo)彈性大動(dòng)脈、軟骨、骨和腱的發(fā)展。被認(rèn)為參與瓣膜發(fā)育最后階段的具體通路包括[19]、Notch 1、BMP-Sox9信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、FGF4信號(hào)通路。

3.3.1 BMP-Sox9 信號(hào)通路 Sox9是Y染色體性別決定基因相關(guān)高移動(dòng)框轉(zhuǎn)錄因子。BMPs是TGF-β超家族的成員。BMPs通過Smad磷酸化與TGF-β直接關(guān)聯(lián)[15]，其在發(fā)育和出生后的軟骨形成中通過激活轉(zhuǎn)錄因子Sox9發(fā)揮作用[20]。Sox 9活化介導(dǎo)軟骨聚集和軟骨特異性結(jié)構(gòu)基因包括蛋白聚糖、Ⅱ型膠原、軟骨連接蛋白和N-鈣黏蛋白的表達(dá)[20]。BMP2在發(fā)展中的心臟瓣膜祖細(xì)胞中誘導(dǎo)Sox9和蛋白聚糖表達(dá)[21]。BMP2被認(rèn)為在瓣膜分層時(shí)海綿層發(fā)育中發(fā)揮作用[19]。Sox9在人退行性二尖瓣病變中已有報(bào)道，但與正常二尖瓣比較其表達(dá)是否增加尚不清楚。鑒于軟骨和黏液變性瓣膜病理形態(tài)相似性， BMP-Sox 9信號(hào)作為調(diào)控DMVD的候選信號(hào)通路是符合邏輯的。已有初步證據(jù)證明，犬和人退行性二尖瓣中Sox9、軟骨聚集蛋白聚糖及軟骨特異性II型膠原的局灶共存表達(dá)[22]?？梢酝普?，退行性二尖瓣具有Sox9信號(hào)影響下形成的軟骨灶。

3.3.2 Wnt 信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路廣泛存在于無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中，是一類在物種進(jìn)化過程中高度保守的信號(hào)通路。Wnt信號(hào)在動(dòng)物胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生和其他生理過程中具有至關(guān)重要的作用。WNT信號(hào)通路調(diào)控胚胎發(fā)育及產(chǎn)后軟骨疾病過程、成骨過程及軟骨內(nèi)成骨和骨密度特性[23]，Wnt3a和5a配體介導(dǎo)軟骨形成，而其他配體介導(dǎo)骨形成。人類LRP-5基因突變致功能喪失或增益分別導(dǎo)致青少年骨質(zhì)疏松和高骨質(zhì)量綜合征[24]。有研究表明，LRP-5通過抑制TPH1和嗜鉻細(xì)胞合成血清素調(diào)節(jié)骨形成，血清素又直接抑制成骨[25]；LRP-5-Wnt-βcatenin信號(hào)通路與人退行性(鈣化性)主動(dòng)脈瓣疾病相關(guān)[26]。筆者根據(jù)上述研究結(jié)果提出一個(gè)設(shè)想，退行性瓣膜病包括一個(gè)病理過程，表現(xiàn)為退行性(鈣化性)主動(dòng)脈瓣中骨生成和退行性(黏液變性)二尖瓣中軟骨生成。鑒于血清素可抑制成骨，筆者推測(cè)在二尖瓣局部合成的血清素可起到抑制成骨而促進(jìn)軟骨形成的作用。

3.3.3 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物，進(jìn)化上高度保守，通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。哺乳動(dòng)物有4種Notch受體(Notch1～4)和5種Notch配體。Notch受體為單向跨膜蛋白，分胞內(nèi)區(qū)和胞外區(qū)。Notch配體蛋白與胞外區(qū)結(jié)合，并誘導(dǎo)蛋白裂解為2個(gè)片段，N端裂解產(chǎn)物(胞外區(qū))被配體表達(dá)細(xì)胞吞噬，而C端裂解產(chǎn)物進(jìn)一步移動(dòng)到細(xì)胞核調(diào)控下游基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞分化。相鄰細(xì)胞可以通過Notch受體與配體的結(jié)合傳遞Notch信號(hào)，從而擴(kuò)大并固化細(xì)胞間的分子差異，最終決定細(xì)胞命運(yùn)，影響器官形成和形態(tài)發(fā)生。Notch信號(hào)是相鄰細(xì)胞之間通訊進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的重要通路。

Notch信號(hào)在早期心臟瓣膜發(fā)育上皮-間充質(zhì)過渡階段發(fā)揮作用[19, 27]。Notch信號(hào)被猜測(cè)在心臟瓣膜發(fā)育后期分層階段通過探測(cè)瓣膜血流側(cè)剪切應(yīng)力發(fā)揮作用。Notch信號(hào)局部激活，因而建立瓣膜極性，并在房室層發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。Notch信號(hào)突變與先天性主動(dòng)脈瓣二葉畸形和成人退行性(鈣化性)主動(dòng)脈瓣疾病有關(guān)聯(lián)[27]，但與DMVD無關(guān)， Notch信號(hào)可能通過VEC探測(cè)異常剪切應(yīng)力，但尚未被證實(shí)。

3.4 一氧化氮(NO) 內(nèi)皮細(xì)胞NO信號(hào)由鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)控的內(nèi)皮型NOS介導(dǎo)。釋放NO激活靶細(xì)胞溶解形態(tài)的鳥苷酸環(huán)化酶，反過來產(chǎn)生cGMP， cGMP通過激活cGMP依賴蛋白激酶發(fā)揮作用。內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO由內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑通過特定受體(如乙酰膽堿、緩激肽)和血流引起的剪切應(yīng)力調(diào)控。已經(jīng)證明孤立的豬二尖瓣釋放NO[28]。豬血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO依賴鈣離子內(nèi)流和內(nèi)皮型NOS激活。ADP和凝血酶、緩激肽可增加其釋放。在輕度黏液變性的豬二尖瓣中證實(shí)NO釋放和內(nèi)皮型NOS、誘導(dǎo)型NOS表達(dá)增加[29]。NOS活性與VEC相關(guān)，且與病理改變最大區(qū)域強(qiáng)烈相關(guān)。這些研究證實(shí)了DMVD中內(nèi)皮型NOS活性和NO釋放增加，但是是否NO介導(dǎo)了病理基因表達(dá)還是僅僅是對(duì)反流引起的亂流的應(yīng)答尚無定論；NO在DMVD發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步研究。

3.5 血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ) AngⅡ是由血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化AngI獲得的一種多肽激素，通過Ⅰ型AngⅡ受體(AT1受體)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。AT1受體是G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活磷脂酶C和第二信使：三磷酸肌醇和蛋白激酶C發(fā)揮作用。AngⅡ參與了退行性二尖瓣反流相關(guān)的充血性心力衰竭的發(fā)生。亦有證據(jù)顯示AngⅡ在人和犬心室重構(gòu)中發(fā)揮作用。在人體外培養(yǎng)VIC觀察到血管緊張素Ⅱ能有效刺激鈣離子內(nèi)流和膠原合成，但是AngⅡ在DMVD發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步研究。

近年來，退行性瓣膜病受到廣泛關(guān)注，對(duì)介導(dǎo)退變進(jìn)程的細(xì)胞和分子機(jī)制的研究已取得一定的進(jìn)展。但這些研究大部分基于體外細(xì)胞和組織模型，仍有許多問題亟需解決，包括明確退行性瓣膜病啟動(dòng)因子、心臟瓣膜細(xì)胞的機(jī)械力感受器和傳感機(jī)制、明確各種信號(hào)機(jī)制的復(fù)雜的相互作用。DMVD在犬和人表現(xiàn)出驚人的相似，許多證據(jù)表明犬自然發(fā)生的DMVD是一種非常有前景的慢性動(dòng)物模型。基礎(chǔ)研究得出的新的治療策略已在犬中應(yīng)用，最終將使人類受益。

[1] Iung B, Vahanian A. Epidemiology of valvular heart disease in the adult[J]. Nature Rev Cardiol， 2011,8(3):162-172.

[2] Rabkin E, Aikawa M, Stone JR, et al. Activated interstitial myofibroblasts express catabolic enzymes and mediate matrix remodeling in myxomatous heart valves[J]. Circulation， 2001,104(21):2525-2532.

[3] Disatian S, Lacerda C, Orton EC. Tryptophan hydroxylase 1 expression is increased in phenotype-altered canine and human degenerative myxomatous mitral valves[J]. J Heart Valve Dis， 2010,19(1):71-78.

[4] Corcoran BM, Black A, Anderson H, et al. Identification of surface morphologic changes in the mitral valve leaflets and chordae tendineae of dogs with myxomatous degeneration[J]. Am J Vet Res， 2004,65(2):198-206.

[5] Butcher JT, Simmons CA, Warnock JN. Mechanobiology of the aortic heart valve[J]. J Heart Valve Dis， 2008,17(1):62-73.

[6] Boudoulas KD, Borer JS, Boudoulas H. Etiology of valvular heart disease in the 21st century[J]. Cardiology， 2013,126(3):139-152.

[7] Lacerda CM, Maclea HB, Kisiday JD, et al. Static and cyclic tensile strain induce myxomatous effector proteins and serotonin in canine mitral valves[J]. J Veterin Cardiol， 2012,14(1):223-230.

[8] Stephens EH, Nguyen TC, Itoh A, et al. The effects of mitral regurgitation alone are sufficient for leaflet remodeling[J]. Circulation， 2008,118(14 Suppl):243-249.

[9] Gustafsson BI, Hauso O, Drozdov I, et al. Carcinoid heart disease[J]. Inter J Cardiol， 2008,129(3):318-324.

[10] Droogmans S, Roosens B, Cosyns B, et al. Dose dependency and reversibility of serotonin-induced valvular heart disease in rats[J]. Cardiov Toxicol， 2009,9(3):134-141.

[11] Rothman RB, Baumann MH. Serotonergic drugs and valvular heart disease[J]. Expert Opin Drug Safety， 2009,8(3):317-329.

[12] Oyama MA, Chittur SV. Genomic expression patterns of mitral valve tissues from dogs with degenerative mitral valve disease[J]. Am J Vet Res， 2006,67(8):1307-1318.

[13] Disatian S, Orton EC. Autocrine serotonin and transforming growth factor beta 1 signaling mediates spontaneous myxomatous mitral valve disease[J]. J Heart Valve Dis， 2009,18(1):44-51.

[14] Cremer SE, Zois NE, Moesgaard SG， et al. Serotonin markers show altered transcription levels in an experimental pig model of mitral regurgitation[J]. Veterinary J， 2015,203(2):192-198.

[15] Hyytiainen M, Penttinen C, Keski-Oja J. Latent TGF-beta binding proteins: extracellular matrix association and roles in TGF-beta activation[J]. Crit Rev Clin Lab Sci， 2004,41(3):233-264.

[16] Khan R, Sheppard R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming growth factor-beta in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia[J]. Immunology，2006,118(1):10-24.

[17] Merryman WD, Lukoff HD, Long RA, et al. Synergistic effects of cyclic tension and transforming growth factor-beta1 on the aortic valve myofibroblast[J]. Cardiov Pathol， 2007,16(5):268-276.

[18] Jian B, Xu J, Connolly J, et al. Serotonin mechanisms in heart valve disease I: serotonin-induced up-regulation of transforming growth factor-beta1 via G-protein signal transduction in aortic valve interstitial cells[J]. Am J Pathol， 2002,161(6):2111-2121.

[19] Combs MD, Yutzey KE. Heart valve development: regulatory networks in development and disease[J]. Cir Res， 2009,105(5):408-421.

[20] Yoon BS, Lyons KM. Multiple functions of BMPs in chondrogenesis[J]. J Cell Biochem，2004,93(1):93-103.

[21] Lincoln J, Alfieri CM, Yutzey KE. BMP and FGF regulatory pathways control cell lineage diversification of heart valve precursor cells[J]. Dev Biol， 2006,292(2):292-302.

[22] Hafizi S, Taylor PM, Chester AH, et al. Mitogenic and secretory responses of human valve interstitial cells to vasoactive agents[J]. J Heart Valve Dis， 2000,9(3):454-458.

[23] Macsai CE, Foster BK, Xian CJ. Roles of Wnt signalling in bone growth, remodelling, skeletal disorders and fracture repair[J]. J Cell Physiol， 2008,215(3):578-587.

[24] Koay MA, Brown MA. Genetic disorders of the LRP5-Wnt signalling pathway affecting the skeleton[J]. Trends Molecular Med， 2005,11(3):129-137.

[25] Yadav VK, Ducy P. Lrp5 and bone formation : A serotonin-dependent pathway[J]. Ann N Y Acad Sci， 2010,1192:103-109.

[26] Rajamannan NM. Mechanisms of aortic valve calcification: the LDL-density-radius theory: a translation from cell signaling to physiology[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2010,298(1):5-15.

[27] MacGrogan D, Luna-Zurita L, de la Pompa JL. Notch signaling in cardiac valve development and disease[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol， 2011,91(6):449-459.

[28] Moesgaard SG, Olsen LH, Aasted B, et al. Direct measurements of nitric oxide release in relation to expression of endothelial nitric oxide synthase in isolated porcine mitral valves[J]. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med， 2007,54(3):156-160.

[29] Moesgaard SG, Olsen LH, Viuff BM, et al. Increased nitric oxide release and expression of endothelial and inducible nitric oxide synthases in mildly changed porcine mitral valve leaflets[J]. J Heart Valve Dis， 2007,16(1):67-75.