陳 力 劉利艷

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)是淋巴瘤常見(jiàn)的病理亞型，僅次于彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，位居第二位，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 22%[1]。治療方案主要是以全身治療為主[2]。免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺聯(lián)合利妥昔單抗越來(lái)越多地應(yīng)用于治療方案中[3-5]，但化療藥物在治療疾病的同時(shí)帶來(lái)的副作用亦不容小覷。本文通過(guò)對(duì)1例濾泡淋巴瘤患者化療后出現(xiàn)感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討腫瘤化療后出現(xiàn)感染后對(duì)抗感染藥物的選擇以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例報(bào)道

患者，男性，36歲，主因“濾泡性淋巴瘤化療后5天，發(fā)熱、胸悶3天”于2017年2月20日入院，外院行R-CTX+VDS方案化療1周期、RR方案(利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來(lái)那度胺 25 mg po d1-14)化療2周期，2017年2月17日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.5 ℃，伴咳嗽，咳少許黃膿痰、胸悶、活動(dòng)后氣促，2017年3月5日出現(xiàn)昏迷，血氧飽和度下降。氣管插管后轉(zhuǎn)至我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療?；颊咂剿厣眢w健康狀況一般。無(wú)高血壓病、心臟病、糖尿病等慢性疾病病史。否認(rèn)肝炎、否認(rèn)結(jié)核病等傳染病病史。無(wú)藥物食物過(guò)敏史以及其他接觸物過(guò)敏史。體格檢查：T：39.4 ℃，P：102次·min-1，R：21次·min-1，BP：108/60 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高：165 cm，體重：未測(cè)，體表面積：1.67 m2，KPS：70分。營(yíng)養(yǎng)中等，神志清楚。雙肺可聞及干、濕羅音，未聞及胸膜摩擦音。入院診斷：①濾泡性淋巴瘤ⅣB期；②肺部感染；③急性呼吸衰竭。

1.2 主要用藥經(jīng)過(guò)

患者外院就診時(shí)先后給予比阿培南0.6 g q12h 7天、去萬(wàn)古霉素800 mg q12h 4天、萬(wàn)古霉素100 mg q12h 2天 、莫西沙星400 mg qd 2天 、左氧氟沙星0.6 g qd 4天、卡泊芬凈50 mg qd 10天抗感染和對(duì)癥支持治療。患者體溫高峰下降，胸悶、氣促癥狀無(wú)改善，2017年3月5日出現(xiàn)昏迷，血氧飽和度下降。給予面罩吸氧，血氧飽和度為50%～80%(氧濃度80%)，遂轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科，經(jīng)氣管插管轉(zhuǎn)至我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。入院后第1天(3月5日)繼續(xù)給予機(jī)械輔助通氣，血氧飽和度85%(呼吸機(jī)輔助通氣，P/C模式，氧濃度100%)，同時(shí)給予美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h和卡泊芬凈50 mg qd進(jìn)行治療，入院第7天(3月12日)患者血小板降至為PLT 60×109/L，臨床藥師建議將利奈唑胺更換為萬(wàn)古霉素，考慮患者感染較嚴(yán)重，再綜合其腎功能情況，建議給予萬(wàn)古霉素1.0 g q8h，同時(shí)給予輸注血小板生成素15 000 U qd，密切監(jiān)測(cè)血小板的變化和肝腎功能。入院第15 d(3月19日)患者血壓120/80 mmHg(不需要血管活性藥物)、血氧飽和度上升至98%(吸氧濃度35%)，患者成功脫機(jī)，脫機(jī)后患者血氧飽和度95%，血小板上升至150×109/L，WBC 4.53×109/L，Hb 88 g/L，N% 71.8%。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能正常后于入科第17天轉(zhuǎn)至普通病房。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 入重癥醫(yī)學(xué)科初始治療方案評(píng)估

患者診斷為濾泡性淋巴瘤，診斷明確，使用利妥昔單抗 0.6 ivgtt d1+來(lái)那度胺 25 mg po d1-14方案化療，本次為第二次化療后5天，出現(xiàn)發(fā)熱、胸悶3天，為淋巴瘤化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的發(fā)熱。由于免疫功能低下，相關(guān)指南示[6]：在我國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者54.7%，最常見(jiàn)的感染部位是肺。該患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(需要使用血管活性藥)、出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)或低氧血癥，根據(jù)指南[6]中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險(xiǎn)度分層，該患者危險(xiǎn)度屬于高危。高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。該患者先后使用過(guò)氟喹諾酮類藥物、碳青霉烯類和糖肽類藥物，存在多重耐藥菌的可能，應(yīng)考慮覆蓋多重耐藥菌，該患者初始治療方案為美羅培南1.0 g q8h、利奈唑胺600 mg q12h用藥方案合理。該患者外院GM試驗(yàn)陽(yáng)性，應(yīng)考慮抗真菌治療[7]?？蛇x擇的抗真菌藥物為伊曲康唑200 mg q12h、卡泊芬凈50 mg qd或伏立康唑(6 mg/kg，q12h)等，臨床醫(yī)生考慮該患者肝功能異常，選擇了對(duì)肝功能影響較少的卡泊芬凈，藥物選擇合理。

2.2 患者血小板降低的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

針對(duì)該重癥患者血小板降低情況，本文作者查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)和資料。該患者在入院第7天血小板下降至 60×109/L，綜合該患者病史，其血小板下降可能原因有：①患者使用利妥昔單抗 0.6 g ivgtt d1+來(lái)那度胺 25 mg po d1～14方案化療后，兩藥物均有中性粒細(xì)胞、血小板下降的不良反應(yīng)[8-9]?；煶霈F(xiàn)骨髓抑制最嚴(yán)重期為9～12天，該患者血小板為60×109，恰好為化療后第12天。②利奈唑胺導(dǎo)致血小板下降。盡管說(shuō)明書(shū)和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺導(dǎo)致的骨髓抑制如血小板減少主要發(fā)生在用藥后2周左右時(shí)間，但仍然有文獻(xiàn)報(bào)道其在該用藥時(shí)間前亦能導(dǎo)致血小板的減少[10]。③血小板消耗：血小板壽命縮短、過(guò)早破壞或消耗過(guò)多，導(dǎo)致外周血中血小板減少。④感染相關(guān)血小板減少：常見(jiàn)于病毒及細(xì)菌感染，該患者使用全覆蓋可能存在感染的病原菌的抗菌藥物7天，其感染未控制的可能性較小。臨床藥師與臨床醫(yī)師溝通后，考慮利奈唑胺導(dǎo)致的血小板下降的可能性較大，建議更換抗陽(yáng)性菌的抗菌藥物，將利奈唑胺更換為萬(wàn)古霉素，劑量為1 g，q8h，同時(shí)建議升血小板處理，輸注血小板生成素15 000 Uqd，觀察血小板上升情況。

3 討論

血小板是血細(xì)胞重要組成部分，它參與凝血過(guò)程，在ICU危重患者中，血小板降低是最常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象之一，其原因是多方面的，包括免疫性或非免疫性血小板破壞、血液稀釋、血小板隔離或血小板產(chǎn)生減少。在危重患者中血小板減少癥的發(fā)生率在19%～63%，有研究表明血小板減少癥是獨(dú)立于疾病嚴(yán)重程度的預(yù)示ICU患者死亡的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[11]。及時(shí)糾正血小板數(shù)量對(duì)患者生存有獲益。

有研究報(bào)道相關(guān)性血小板減少癥(定義為血小板低于正常值)的發(fā)生率為28～32%，利奈唑胺平均使用時(shí)間為19.1天[12]?；A(chǔ)血小板值是導(dǎo)致血小板減少至異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明使用利奈唑胺后發(fā)生嚴(yán)重血小板減少與基礎(chǔ)血小板值密切相關(guān)，并根據(jù)篩選切點(diǎn)值，得出基礎(chǔ)血小板≤204×109/L的患者血小板減少至異常的發(fā)生率(48/121，39.7%)遠(yuǎn)高于其他患者(11/87，12.6%，P=0.000)，也有研究顯示[13]，對(duì)于危重癥患者，使用利奈唑胺時(shí)需要警惕血小板減少癥的發(fā)生，尤其是在血小板基線值<200×109/L、腎功能不全(Ccr<50 mL·min-1)和APACHE II≥20分的患者，在用藥過(guò)程中和停藥后都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。本病例患者基礎(chǔ)血小板值為118×109/L，其導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少可能性大，在使用利奈唑胺的前后都應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板值。臨床藥師建議更換抗陽(yáng)性菌藥物，依據(jù)合理可靠。

綜上所述，對(duì)患者用藥全程進(jìn)行監(jiān)護(hù)，并對(duì)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的血小板降低進(jìn)行及時(shí)分析，并與臨床醫(yī)師充分溝通，及時(shí)更換了抗菌藥物并給予升血小板對(duì)癥支持治療，糾正了患者血小板降低情況。最后患者經(jīng)過(guò)治療后病情平穩(wěn)后出院。