夏家惠

(惠州市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 惠州 516000)

感染性休克是指由微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的膿毒癥伴休克，可導(dǎo)致多器官功能障礙。急性肺損傷(ALI)是感染性休克的常見并發(fā)癥，以微血管滲透性增加，間質(zhì)、肺泡水腫和低氧血癥為特征，嚴(yán)重影響感染性休克的治療和預(yù)后，甚至危及患者的生命，目前尚缺乏有效的治療手段，故預(yù)防比治療更重要。肺富含內(nèi)皮細(xì)胞，因此，在發(fā)生ALI時(shí)伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞的活化和損傷[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物廣泛應(yīng)用于心血管疾病中，不僅具有清除氧自由基、抗氧化損傷的作用，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。本研究采用前瞻性對(duì)照方法觀察ACEI在預(yù)防感染性休克患者肺損傷中的保護(hù)作用，并探討其可能機(jī)制，為感染性休克及肺損傷的救治提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月至2017年6月惠州市中心人民醫(yī)院收治的感染性休克患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)生感染性休克72 h內(nèi)。感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn):1)發(fā)生明顯的感染灶；2)發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征；3)充分液體復(fù)蘇后仍存在不能用其他原因解釋的收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動(dòng)脈呀<60 mmHg或收縮壓<40 mmHg；4)伴有乳酸酸中毒、少尿(尿量<30 mL·h-1)、急性神志障礙等組織灌注不足表現(xiàn)。ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)：氧合指數(shù)<300 mmHg,無論是否使用呼吸機(jī)。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生感染性休克超過72 h、伴有腎功能不全或心功能不全病史。

將120例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：ACEI組60例，男36例、女24例，年齡(45.62±2.15)歲；對(duì)照組60例，男39例、女21例，年齡(46.25±3.34)歲。2組患者的年齡、性別及病情等一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理道德委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組按常規(guī)給予給予標(biāo)準(zhǔn)治療：1)抗生素抗感染治療、呼吸機(jī)改善血氧飽和度、吸氧、糾正酸中毒與電解質(zhì)紊亂；2)控制患者原發(fā)病，降血壓、調(diào)節(jié)血糖及營養(yǎng)支持等對(duì)癥處理；3)密切監(jiān)測患者生命體征，并及時(shí)對(duì)其采取對(duì)癥處理。ACEI組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予ACEI類藥物依那普利(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20103723)口服，10 mg·d-1，療程為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前及治療2、4周后呼吸力學(xué)參數(shù)[包括肺靜態(tài)順應(yīng)性(Cstat)、平臺(tái)壓(Plat)、氣道阻力(R)]、血清學(xué)炎性因子指標(biāo)[包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]的變化情況及治療期間不良事件發(fā)生情況；比較2組治療后糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 呼吸力學(xué)參數(shù)比較

2組Cstat值均隨治療時(shí)間的增加而逐漸下降，Plat、R值均隨治療時(shí)間的增加而逐漸上升；但ACEI組Cstat值下降幅度、Plat與R值上升幅度均明顯低于對(duì)照組，2組治療后各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、封三圖1—3。

表1 2組治療前后呼吸力學(xué)參數(shù)比較 ±s

*P<0.05與對(duì)照組比較；1 cmH2O=0.098 kPa。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)比較

2組治療前血清CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后各時(shí)點(diǎn)血清CRP、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且ACEI組降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 ±s

#P<0.05與治療前比較；*P<0.05與對(duì)照組比較。

2.3 糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間比較

ACEI組糾正休克時(shí)間、成功脫機(jī)時(shí)間以及肺水腫改善時(shí)間均較對(duì)照組顯著減少患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無1例患者死亡。

表3 2組糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間比較 ±s，t/d

*P<0.05與對(duì)照組比較。

2.4 不良事件比較

2組治療期間均無明顯不良反應(yīng)，無死亡病例。

3 討論

感染性休克患者最常見的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)是肺損傷，也是其死亡的主要原因。大約60%以上的膿毒癥患者可出現(xiàn)急性肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)嚴(yán)重的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，使患者死于嚴(yán)重的肺水腫。因此，在臨床上搶救感染性休克時(shí)，應(yīng)該積極預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生。

感染性休克患者早期釋放大量炎性介質(zhì)[3-4]，引起“瀑布樣”級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，可對(duì)細(xì)胞膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，引起毛細(xì)血管滲漏，使大量清蛋白透過毛細(xì)血管滲入組織間隙，使血容量下降，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，尿量減少，甚至出現(xiàn)多器官功能障礙[5]。目前對(duì)于感染性休克合并肺損傷的治療和研究主要集中在呼吸機(jī)支持、液體管理等方面，有關(guān)改善微循環(huán)方面的研究少見。

急性肺損傷以彌漫性肺泡毛細(xì)血管膜損傷、通透性增加、肺水腫、肺不張和炎性細(xì)胞浸潤，肺順應(yīng)性降低，肺內(nèi)分流增加，肺通氣及換氣功能障礙，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫和頑固性低氧血癥為主要病理特征。肺毛細(xì)血管通透性增加的非心源性肺水腫的主要病理基礎(chǔ)為炎癥細(xì)胞為主導(dǎo)的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)所致的肺泡毛細(xì)血管膜損傷[6]。急性肺損傷的特征是微血管滲透性增加，間質(zhì)、肺泡水腫和低氧血癥。肺是所有組織器官中含內(nèi)皮細(xì)胞較多的器官，在急性ALI的發(fā)展過程中，總是有內(nèi)皮細(xì)胞的活化和損傷[7]?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞可分泌IL-6、IL-1、IL-8、PAF、MCP、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可與內(nèi)皮細(xì)胞和效應(yīng)蛋白協(xié)同發(fā)揮促炎癥和促凝作用。引起內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷的因素有許多，其中最主要的是LPS、炎性介質(zhì)、自由基等，這些致病因素作用與內(nèi)皮細(xì)胞可直接引起其功能障礙，加重白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥病理損傷，使白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮表面形成微血栓，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，在ARDS的發(fā)病中起重要作用。

腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)來源于肺，不同組織都可在局部合成和降解，血管緊張素Ⅰ(AT Ⅰ)在ACE的作用下轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ(AT Ⅱ)，AT Ⅱ使緩激肽分解，刺激內(nèi)皮素(ET)釋放，調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)、內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)的分泌。有研究[8]指出，肺組織內(nèi)的ACE在缺氧時(shí)活性升高，血液內(nèi)的ACE活性下降，ACEI抑制ACE的活性，舒張血管平滑肌，降低肺動(dòng)脈壓，抑制AT Ⅱ的作用；改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)PGI2的功能，促進(jìn)NO合成與分泌，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。ACEI可抑制缺氧造成的血管壁細(xì)胞的凋亡減少，減慢肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改建，從而對(duì)肺功能起保護(hù)作用[9]。肺血管的調(diào)節(jié)主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)皮源性的血管活性物質(zhì)即ATⅡ兩個(gè)系統(tǒng)的協(xié)同作用[10]。

本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療感染性休克患者，結(jié)果顯示ACEI可降低患者炎癥反應(yīng)，提高免疫力，改善肺功能，降低病死率。ACEI廣泛應(yīng)用于臨床，最常應(yīng)用于高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心衰等心血管疾病的治療，同時(shí)能較好地保護(hù)心腎功能。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是近年來主要的降壓藥，具有許多優(yōu)良的其他藥理作用，除清除氧自由基，抗氧化性損傷作用以外，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。

本研究呼吸力學(xué)參數(shù)結(jié)果顯示，對(duì)照組和ACEI組的肺靜態(tài)順應(yīng)性均隨治療時(shí)間的增加逐漸下降，平臺(tái)壓和氣道阻力均隨治療時(shí)間的增加逐漸上升；但ACEI組中肺靜態(tài)順應(yīng)性下降幅度、氣道阻力和平臺(tái)壓升幅度均明顯低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，在治療過程中，ACEI組患者呼吸功能包括肺靜態(tài)順應(yīng)性、平臺(tái)壓和氣道阻力均獲得明顯改善，尤其在治療2周、4周后改善更加顯著，提示ACEI類藥物依那普利具有改善毛細(xì)血管微循環(huán)，降低肺循環(huán)阻力的作用，從而可明顯改善感染性休克所致的急性肺損傷。

本研究血清學(xué)炎性因子指標(biāo)結(jié)果顯示，治療前對(duì)照組和ACEI組α腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4周后，與對(duì)照組相比較，ACEI組患者的α腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，感染性休克所致的急性肺損傷患者炎性細(xì)胞因子(CRP、TNF-α)均明顯升高，而ACEI組則明顯降低了炎性因子的釋放，這與感染性休克所致的全身炎性反應(yīng)綜合征有關(guān)，激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等化學(xué)介質(zhì)[11]。ACEI類藥物依那普利可以減少白細(xì)胞和血小板粘附聚集，松弛血管平滑肌，改善微循環(huán)，從而使炎癥因子釋放減少[12]。

本研究結(jié)果還顯示，ACEI組糾正休克時(shí)間、成功脫機(jī)時(shí)間以及肺水腫改善時(shí)間均短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無一例患者死亡。結(jié)果提示，ACEI類藥物依那普利組患者糾正休克所需時(shí)間短、呼吸機(jī)治療時(shí)間短及肺水腫改善時(shí)間早，可見ACEI類藥物依那普利可通過改善感染性休克合并急性肺損傷患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發(fā)生時(shí)間及肺水腫治療時(shí)間，也可降低病死率。感染性休克患者給予ACEI類藥物依那普利可以提高肺功能，從而改善感染性休克患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發(fā)生時(shí)間及肺水腫治療時(shí)間，降低病死率，這可能與ACEI類藥物通過改善肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低炎癥反應(yīng)，提高免疫力有關(guān)。

綜上所述，常規(guī)強(qiáng)心利尿劑聯(lián)合用ACEI藥物，有助于對(duì)感染性休克患者的呼吸功能發(fā)揮良好保護(hù)作用，是有效的治療措施。但本研究樣本量較小，仍需要更大的臨床研究來探討其機(jī)制，并進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果。