徐 坡 陸士奇

（江蘇省靖江市中醫(yī)院，江蘇 靖江 214504）

膿毒癥，是宿主對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙[1]。它是臨床常見的一種危急重癥，在全球范圍內(nèi)死亡率高達(dá)25%以上[2]，嚴(yán)重威脅著人類健康。美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)從2008年開始世界范圍的拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)，指南歷經(jīng)2008、2012、2016年的3次修改，診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為：感染+SOFA≥2分，并且提出了膿毒癥的集束化治療方案，為膿毒癥的綜合治療提供了依據(jù)。拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)的過程中，中醫(yī)的辨證治療也積極參與，很多研究取得了令人滿意的成果，中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的前景令人期待。這些研究為中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥提供了必要的依據(jù)，但結(jié)合的方法和中醫(yī)治療的集束化方法仍需進(jìn)一步的深入研究，故本文就膿毒癥這一世界難題的中醫(yī)辨證以及集束化治療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 膿毒癥的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

膿毒癥在中醫(yī)學(xué)中根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)不同，可分屬于“外感熱病”“風(fēng)溫病”“走黃”“脫證”等范疇，對(duì)其疾病的診斷最重要的是“辨證”。“證”指的是在疾病發(fā)展過程中某一階段的病理概括，包括疾病發(fā)生的病因、病位、病性以及邪正之間的關(guān)系。這四者是辨證的根本，中醫(yī)對(duì)于膿毒癥的認(rèn)識(shí)，從辨證開始。

1.1 膿毒癥的病因病機(jī) 關(guān)于膿毒癥的病因病機(jī)，各方論述較多。高麥倉從“瘀”來探析膿毒癥的病變機(jī)理，認(rèn)為膿毒癥雖然臨床表現(xiàn)繁多，歸屬多個(gè)病名，病機(jī)復(fù)雜，但“瘀”乃膿毒癥發(fā)生的始動(dòng)因素，既是病因，亦是病理產(chǎn)物，“瘀”貫穿于膿毒癥的始終，并與其他致病因素相兼為病[3]。膿毒癥王今達(dá)教授和劉清泉教授等諸多醫(yī)家[4]從毒、瘀、虛3方面來探討膿毒癥，他們認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生關(guān)鍵有三：正氣不足，毒邪內(nèi)蘊(yùn)，絡(luò)脈瘀滯。李淑芳、胡云霞將毒熱并提，結(jié)合諸多研究大家，將膿毒癥的病因歸結(jié)為“毒熱瘀虛”[5-6]。

1.2 膿毒癥的病理性質(zhì)以及邪正關(guān)系 從病性以及邪正關(guān)系上來看，大多數(shù)醫(yī)家都認(rèn)可膿毒癥屬于“本虛標(biāo)實(shí)”基本病性，而正虛是貫穿膿毒癥始終的一個(gè)基本因素。從《內(nèi)經(jīng)》開始，即有“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”的論斷[4]。正虛之中最不能忽視的就是陽氣虛[7]，所謂“陰者藏精而起亟也，陽者衛(wèi)外而為固也”“陰陽之要，陽密乃固”“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰；陽精所降其人夭”，都說明了陽氣對(duì)人體發(fā)病與否的重要性，而膿毒癥表現(xiàn)出的高熱癥狀，正是病因里的火熱之邪，對(duì)機(jī)體的影響則體現(xiàn)在“壯火之氣衰，少火之氣壯。壯火食氣，氣食少火”之上，即膿毒癥的病理之火或者說辛熱純陽之火可以銷蝕正氣，使其衰弱。綜上，膿毒癥的病理性質(zhì)為正虛邪實(shí)[8]，正虛重在陽氣虛，邪實(shí)則分別表現(xiàn)在熱邪、毒邪、瘀血上。從病程來看，膿毒癥發(fā)病初起，中醫(yī)證型易虛易實(shí)，中期虛實(shí)夾雜，后期以虛證和虛實(shí)夾雜證居多。

1.3 膿毒癥的中醫(yī)辨證治療 根據(jù)病因病機(jī)以及邪正盛衰的病性，膿毒癥的中醫(yī)治療可以歸結(jié)為“四證四法”“四證即血瘀證、毒熱證、腑氣不通證、急性虛證”，對(duì)應(yīng)的“四法”即活血化瘀法、清熱解毒法、通里攻下法以及扶正固本法。有研究顯示，虛證組的死亡率較實(shí)證組死亡率高[9]，所以扶正固本法不僅用于急性虛證，而應(yīng)在治療上時(shí)刻注意顧護(hù)正氣。陳喬林教授從衛(wèi)氣營血辨證的角度分析了膿毒癥中醫(yī)病機(jī)的3個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)：“邪入少陽或伏郁三焦募原；肺損，治節(jié)無能，殃及全身氣機(jī)升降出入；毒聚陽明，正邪對(duì)峙，催化熱毒擴(kuò)散”。只有抓住每一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)進(jìn)行正確的辨證治療，方可阻斷疾病的進(jìn)程，改善疾病的預(yù)后[10]。陳媛在其碩士學(xué)位課題研究中應(yīng)用三焦辨證將膿毒癥分別論治，即根據(jù)癥狀的三焦屬性將以心肺癥狀為主的膿毒癥辨為上焦證（邪熱壅肺、邪陷心包證），將胃腸癥狀為主的膿毒癥辨為中焦證（邪聚胃腸），以及下焦證（肝腎虛損）。這種辨證方法與溫病中的“五死證”內(nèi)涵有著異曲同工之妙，強(qiáng)調(diào)治療上應(yīng)抓住病機(jī)，適時(shí)截?cái)嗖?shì)，以改善預(yù)后。

2 膿毒癥的中醫(yī)治療

2.1 中藥治療 查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，大黃、連翹、黃連、梔子、穿心蓮、黃芩、芍藥、黃芪、三七等是膿毒癥治療中使用最多的中藥[11]。有多個(gè)國家、省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目[12-13]研究指出，這些中藥在細(xì)胞分子水平層面的研究中發(fā)現(xiàn)，其所含的黃酮類成分（黃芩苷、槲皮素、豆蔻明）、萜類成分（京尼平苷、青蒿素、芍藥苷）、生物堿成分（苦柯胺B、小檗堿、氧化苦參堿、川芎嗪）、多糖類成分（人參多糖、黃芪多糖[14]）以及大黃素、姜黃素、人參皂苷等有效單體成分可以通過降低炎癥因子TNF-α、IL-6，抑制NF-κB途徑，或者直接對(duì)抗LPS減輕炎癥反應(yīng)；而多糖類物和皂苷類物則通過免疫調(diào)節(jié)等作用來治療膿毒癥。同時(shí)，文獻(xiàn)指出，每一味中藥，都不是單個(gè)有效成分的作用，而是多靶點(diǎn)、多途徑、多通路的綜合作用。

2.2 方劑治療 清代名醫(yī)徐大椿在 《醫(yī)學(xué)源流論》中言道“藥有個(gè)性之專長，方有合群之妙用。方之既成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性”。中藥雖然是治療疾病的基礎(chǔ)，但一藥治療藥理作用局限，組方治療則相輔相成，將減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等作用結(jié)合在一起，提高療效。如魏玉芬研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯中主要含有黃酮類、環(huán)烯醚萜苷類及生物堿類三大化學(xué)成分，這些成分來源于黃連、黃芩、黃柏，對(duì)CLP誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠有顯著的保護(hù)作用，其作用可能與其抗炎、抗凝血、抑菌及抑制細(xì)菌移位、調(diào)節(jié)免疫以及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力等有關(guān)；而其在代謝組學(xué)研究中則初步確定膿毒癥早期診斷的生物標(biāo)志物有17個(gè)，黃連解毒湯早期藥效評(píng)估的生物標(biāo)志物就有10個(gè)[15]。何聰?shù)妊芯恐邪l(fā)現(xiàn)，，中藥大黃聯(lián)合參麥注射液可以使膿毒癥合并急性腎損傷患者免疫功能受損患者機(jī)體的免疫功能指標(biāo)改善，表現(xiàn)為CD4+T及NK細(xì)胞比例上升，CD8+T細(xì)胞比例下降，IgA、IgG、IgM水平升高，并且可減輕炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)在 TNF-α、IL-6、IL-10 水平的下降[16-17]。 杜琨等在復(fù)方清熱顆粒對(duì)膿毒癥實(shí)熱證患者中醫(yī)證候療效及炎癥指標(biāo)影響的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)（CRP、TREM-1、IL-10、TNF-α、TLR4）水平均有下降，其中研究組較對(duì)照組TREM-1、IL-10、TNF-α水平下降更明顯[18]。奚耀等用升降散治療膿毒癥，研究發(fā)現(xiàn)，升降散能夠明顯改善初期膿毒癥患者的高熱、腹脹、煩躁等臨床癥狀，降低 IFN-γ、IL-4、TGF-β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子水平[19-20]，對(duì)血清 Th1/Th2失衡及其相關(guān)調(diào)節(jié)因子 T-bet、GATA-3 的水平[21]具有干預(yù)作用，對(duì)膿毒癥小鼠炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子[22]T-bet、GATA3、RORγt和foxp3有調(diào)節(jié)作用。以上諸多研究，都是成方研究，雖是不同的方劑，但療效肯定，其作用機(jī)理非一味中藥能概括，而是多藥合用、多通路、多途徑、多靶點(diǎn)共同作用產(chǎn)生的。最具代表性的當(dāng)屬王今達(dá)教授最初根據(jù)三證三法提出的“菌、毒、炎”并治理論研制出的血必凈注射液，這是中醫(yī)治療膿毒癥的一個(gè)代表性的成方。血必凈由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸5味藥組成，其作用主要是化瘀解毒。血必凈治療膿毒癥機(jī)理繁復(fù)，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其中起作用的有21個(gè)主要活性成分，550個(gè)靶點(diǎn)，10條通路。主要作用包括：1）調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，減輕脾細(xì)胞凋亡，恢復(fù)膿毒癥的免疫平衡；2）調(diào)節(jié)T細(xì)胞凋亡，影響單核細(xì)胞組織因子及凝血功能，干預(yù)活化蛋白C和TNF-α等；3）改善內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物濃度，減少內(nèi)皮損傷，改善心功能。

3 中醫(yī)治療膿毒癥的集束化之路

集束化（bundle）就是集合一系列有循證基礎(chǔ)的治療及護(hù)理措施，來處理某種難治的臨床疾患。其核心是將各自獨(dú)立的干預(yù)手段整合為整體化的 “集束化治療策略”，以最大程度發(fā)揮綜合治療效應(yīng)，幫助醫(yī)務(wù)人員為患者提供盡可能優(yōu)化的醫(yī)療護(hù)理服務(wù)和護(hù)理結(jié)局。為了降低膿毒癥的死亡率，2009年3月28日“首屆中醫(yī)膿毒癥高峰論壇”在北京舉行，2012年國家中醫(yī)藥管理局急診協(xié)作組會(huì)議通過了“高熱（膿毒癥）診療方案”，2014年6月通過了“高熱（膿毒癥）中醫(yī)診療專家共識(shí)意見”。在這些指南和意見的指導(dǎo)下，經(jīng)過20年的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，中醫(yī)治療膿毒癥已經(jīng)積累了一定的成果。然而這些研究大多應(yīng)用一法、一方、一藥對(duì)膿毒癥進(jìn)行干預(yù)，不符合辨證論治的精髓。中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)正面臨著辨證論治的個(gè)體適用性和循證醫(yī)學(xué)的普遍適用性之間的矛盾，這樣的矛盾限制了膿毒癥中醫(yī)診療方案的形成。借鑒西醫(yī)集束化治療的思路，讓中醫(yī)治療膿毒癥體現(xiàn)這種綜合的、個(gè)體化的治療理念，利用中醫(yī)證候研究將復(fù)雜的臨床癥狀總結(jié)出合適的證候系統(tǒng)，并將之分解為數(shù)量相對(duì)局限、內(nèi)容相對(duì)清晰的證候要素，再通過各證素間的結(jié)合、證素與辨證方法系統(tǒng)的組合等不同的應(yīng)證組合方式，使辨證方法體系不再是一種由各種具體證候單純的線性聯(lián)系組合的平面，而形成一個(gè)以證候要素，應(yīng)證組合為中心的涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的多維多階體系，才有可能建立起完善的膿毒癥中醫(yī)診療方案。

3.1 客觀指標(biāo)對(duì)中醫(yī)膿毒癥證型的判斷 1）炎癥指標(biāo)?？陀^指標(biāo)是西醫(yī)對(duì)膿毒癥的評(píng)價(jià)指標(biāo)，近年來很多研究致力于將西醫(yī)的客觀指標(biāo)與中醫(yī)的證型相結(jié)合。在炎癥相關(guān)指標(biāo)方面，王超等根據(jù)降鈣素原（PCT）的含量變化，得出厥脫證中PCT值最高，PCT在截點(diǎn)值為1.70 ng/mL時(shí)對(duì)膿毒癥中醫(yī)各證型的診斷效能AUC=0.885（95%CI 0.729-1.000，P ＜ 0.05）[23]。 金靈燕等的研究從炎癥反應(yīng)程度、器官功能即病情危重程度的關(guān)系上研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)程度以毒熱內(nèi)盛證組為重，器官功能障礙及病情以瘀毒損絡(luò)氣化不利證組及氣陰耗竭組為重，且與其他各證型組比較差異明顯[24]。2）PiCCO。麥?zhǔn)嫣业扔媚摱景Y休克患者脈搏指數(shù)連續(xù)心排量（PiCCO）監(jiān)測(cè)指標(biāo)來與膿毒癥的中醫(yī)辨證有機(jī)結(jié)合，得出膿毒癥早期伴火熱證在出現(xiàn)膿毒癥休克時(shí)EVLWI（血管外肺水指數(shù)）較血瘀證升高[25]。 膿毒癥早期血瘀兼證組在出現(xiàn)膿毒癥休克時(shí)EVLWI低于非血瘀證組。3）衛(wèi)氣營血辨證中客觀指標(biāo)的意義。衛(wèi)氣營血辨證是膿毒癥中醫(yī)辨證最常用的辨證方法，疾病從衛(wèi)分證→氣分證→營分證→血分證的過程是疾病由表入里的過程，也是病勢(shì)逐漸加重的過程。根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證進(jìn)行膿毒癥分類時(shí)，楊敏春等的研究指出，NO在血分組水平明顯高于氣分組和營分組；vWf（假血友病因子）在血分組水平明顯高于營分組。雷潔蕾等的研究中也發(fā)現(xiàn)，證型按氣分→營分→血分的發(fā)展，PT逐漸延長，D-二聚體含量逐漸升高，PLT計(jì)數(shù)逐漸減少[26]。 且氣分證膿毒癥患者的D-二聚體、PT改變小，PLT計(jì)數(shù)高，死亡率低，營血分證患者D-二聚體高，PLT計(jì)數(shù)低，死亡率高。嚴(yán)理等也發(fā)現(xiàn)膿毒癥瘀毒內(nèi)阻證、熱入營血證的D-二聚體水平均高于熱毒熾盛證、氣陰兩虛證和邪毒襲肺證，且瘀毒內(nèi)阻證D-二聚體水平明顯高于熱入營血證[27]。

3.2 膿毒癥腸功能障礙的中醫(yī)集束化治療 膿毒癥腸功能障礙是膿毒癥中醫(yī)集束化治療的探索先驅(qū)。根據(jù)需要達(dá)到的腸道基本目標(biāo)：每日1～2次大便、能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)、腸鳴音正常、腹內(nèi)壓基本正常。近年來的集束化治療融合了包括辨證使用口服中藥湯劑、辨證使用中藥灌腸、電針針刺足三里、中藥外治[28]等多種中醫(yī)措施進(jìn)行綜合干預(yù)，以實(shí)現(xiàn)“六腑以通為用”的治療目標(biāo)。六腑的“通”具有攻補(bǔ)兩方面的作用，除了“通里祛邪”，還包含“補(bǔ)虛健脾”。其原因在于，臨床膿毒癥患者腑氣不通的情況輕重不一，部分腑實(shí)證患者可能達(dá)不到治療目的，而輕癥患者卻又存在著過下傷正的可能。而且，很多患者存在腹瀉情況，所以應(yīng)辨證使用急下法、緩下法、潤下法以及補(bǔ)虛健脾法，勿犯虛虛實(shí)實(shí)之戒。關(guān)于腑實(shí)證，張春梅[29]、姜春燕[30]、蘇艷麗[31]用通里攻下法研究對(duì)膿毒癥腸功能障礙的作用。脾虛證用四君子湯能降低膿毒癥大鼠腸黏膜的通透性，防止腸道細(xì)菌移位。王慧慧對(duì)膿毒癥的中醫(yī)用藥規(guī)律進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)攻下藥和補(bǔ)虛藥是最主要的兩類藥物，治療當(dāng)驅(qū)邪和補(bǔ)虛并重，攻補(bǔ)兼施為要[32]。這種融合辨證的中醫(yī)集束化治療方案對(duì)膿毒癥腸功能障礙患者的干預(yù)，應(yīng)用客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)中醫(yī)綜合干預(yù)方案的效果，解決了循證醫(yī)學(xué)要求的普遍適用性與中醫(yī)辨證論治之間的矛盾，對(duì)于開展中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)研究具有啟示作用。

但是中醫(yī)治療膿毒癥的路還很長，關(guān)于膿毒癥其他臟器功能障礙的中醫(yī)治療集束化的方案還沒有明確，四證四法和客觀指標(biāo)的對(duì)應(yīng)還沒有完善，治療有效的具體分子機(jī)理還只是一種理論探討。集束化治療并不完全是方法的疊加，而是不同治療方法的有機(jī)結(jié)合。要形成完善的中醫(yī)集束化治療，需要對(duì)上述中醫(yī)干預(yù)措施的作用機(jī)制及具體靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究，最終通過循證醫(yī)學(xué)加以證實(shí)。