文 科,林哲絢,韓 溟

創(chuàng)傷是引起人類死亡的第二大原因[1]，其中約有40%的創(chuàng)傷患者死于傷后難治性出血[1]，而引起難治性出血的原因是內(nèi)源性凝血功能障礙即急性創(chuàng)傷性凝血病(acute coagulopathy of trauma，ACoT)。ACoT是指嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊后機(jī)體出現(xiàn)急性凝血功能紊亂，表現(xiàn)為凝血功能異常引起的難控性、病理性出血，出血從創(chuàng)傷局部迅速進(jìn)展為彌漫性出血，患者最終死于大量失血。其發(fā)生與失血性組織低灌注和嚴(yán)重組織損傷有關(guān)，并與患者愈后密切相關(guān)。雖然限制性液體復(fù)蘇和損害控制理論已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但難治性出血仍是創(chuàng)傷患者死亡的主要原因。目前，歐洲嚴(yán)重創(chuàng)傷出血及凝血病處理指南自2007年發(fā)布后，已連續(xù)多次更新，且我國(guó)創(chuàng)傷急救領(lǐng)域?qū)＜揖蛣?chuàng)傷性凝血病的診斷及應(yīng)急處理已達(dá)成共識(shí)，提高了創(chuàng)傷外科醫(yī)師對(duì)ACoT的認(rèn)識(shí)和救治水平[2-3]。然而創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。嚴(yán)重創(chuàng)傷后可能發(fā)生血小板功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞激活、內(nèi)源性抗凝、纖維蛋白原重塑和纖溶亢進(jìn)。本文就ACoT最新的研究進(jìn)展做一綜述。

1 病理生理

目前認(rèn)為，創(chuàng)傷性凝血病是涉及多個(gè)系統(tǒng)的病理生理過(guò)程。在凝血病動(dòng)物模型及創(chuàng)傷患者中，失血性組織低灌注和嚴(yán)重組織損傷被認(rèn)為是發(fā)病的關(guān)鍵因素[4-5]。創(chuàng)傷性凝血病早在20世紀(jì)50年代朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)已被報(bào)道[6]，研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者凝血酶原時(shí)間(prothrombin,PT)和活化的部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin times，APTT)延長(zhǎng)，且凝血障礙程度與輸血量呈正相關(guān)。這一現(xiàn)象被解釋為創(chuàng)傷后凝血因子和血小板消耗，而液體復(fù)蘇和輸血的稀釋作用導(dǎo)致凝血障礙進(jìn)一步惡化。創(chuàng)傷性凝血病被Brohi等[7]定義為嚴(yán)重創(chuàng)傷患者送達(dá)急診室時(shí)PT、APTT較正常升高1.5倍。

隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，創(chuàng)傷性凝血病機(jī)制的核心已由最初的大量出血及液體復(fù)蘇引起的血漿稀釋模型轉(zhuǎn)變?yōu)樯婕皟?nèi)皮損傷、蛋白質(zhì)C系統(tǒng)、血小板微泡及纖溶系統(tǒng)的細(xì)胞分子模型。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板功能紊亂及內(nèi)源性小分子(如蛋白質(zhì)C、多配體聚糖-1、纖溶酶原激活物抑制物-1、纖維蛋白溶解抑制物等)共同參與了凝血病的發(fā)生與發(fā)展[8-11]。目前認(rèn)為，6個(gè)關(guān)鍵發(fā)病環(huán)節(jié)在創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用：組織及內(nèi)皮損傷、休克、血小板功能紊亂、纖溶亢進(jìn)、低體溫、酸中毒(圖1)。

圖1 創(chuàng)傷性凝血病的病理生理過(guò)程

創(chuàng)傷導(dǎo)致的失血性休克及組織損傷可共同激活神經(jīng)-體液軸，同時(shí)誘發(fā)蛋白質(zhì)C系統(tǒng)激活，致內(nèi)源性抗凝，纖溶亢進(jìn)，血小板功能紊亂和纖維蛋白損耗。休克后液體復(fù)蘇可能引起血液稀釋、低體溫及酸中毒。這些病理生理過(guò)程共同誘發(fā)創(chuàng)傷性凝血病。

1.1內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮不僅是血流屏障，更是一個(gè)具有代謝、分泌及免疫功能的散布的動(dòng)力學(xué)器官，完整的血管內(nèi)皮抑制血小板沉積，分泌多種血管活性物質(zhì)，參與血管舒縮、血液凝固及纖溶、炎癥反應(yīng)[12-14]。機(jī)體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，產(chǎn)生應(yīng)激性“格斗或逃跑反應(yīng)”，神經(jīng)-體液軸被激活導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放[15]，同時(shí)炎癥系統(tǒng)也被激活。這兩種通路均可激活內(nèi)皮細(xì)胞[16]，導(dǎo)致多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物降解[11]，使抗凝及促纖溶的蛋白質(zhì)表達(dá)增加。血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物在微脈管完整性及與血流相互作用中起著重要作用[17]。多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物脫落可誘導(dǎo)凝血酶產(chǎn)生，蛋白質(zhì)C活化和纖溶亢進(jìn)，具有內(nèi)源性肝素化的潛在抗凝效應(yīng)[18- 19]。多配體聚糖-1(Syn-1)是內(nèi)皮細(xì)胞多糖蛋白復(fù)合物降解脫落的可溶性產(chǎn)物，被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞糖衣完整性的標(biāo)記物[20]。最近研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷患者入院時(shí)血漿Syn-1維持在較高水平，并且與交感腎上腺系統(tǒng)亢進(jìn)、炎癥反應(yīng)、低蛋白質(zhì)C水平、纖溶亢進(jìn)和APTT延長(zhǎng)有關(guān)[11]，說(shuō)明創(chuàng)傷患者存在血管內(nèi)皮損傷，而損傷釋放的Syn-1可能與炎癥、凝血功能改變有關(guān)?；谀壳把芯?，有學(xué)者提出創(chuàng)傷后"血管內(nèi)皮細(xì)胞病"假說(shuō)，但需進(jìn)一步研究體內(nèi)微血管系統(tǒng)的變化。盡管如此，在失血性休克及創(chuàng)傷性凝血病動(dòng)物模型中，已發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺剩余與內(nèi)皮多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物脫落降解有關(guān)，且Syn-1與凝血病發(fā)生有關(guān)[21-22]。因此，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性已被認(rèn)為可能是未來(lái)治療ACoT的潛在靶點(diǎn)[23]。

1.2蛋白質(zhì)C系統(tǒng) 蛋白質(zhì)C(PC)是一種維生素K依賴的糖蛋白，當(dāng)凝血酶與其受體結(jié)合，PC可被激活，PC可進(jìn)一步與跨膜糖蛋白結(jié)合形成凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物(Thrombin-thrombomodulin,T-TM)[24]，該復(fù)合物可正反饋促進(jìn)PC活化[9]。現(xiàn)多認(rèn)為，凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白質(zhì)C抗凝系統(tǒng)是最基本的抗凝機(jī)制[25]。Brohi等[25]發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷患者血中血栓調(diào)節(jié)蛋白升高與血漿蛋白質(zhì)C水平降低有關(guān)，認(rèn)為蛋白質(zhì)C降低的原因是凝血酶結(jié)合血栓調(diào)節(jié)蛋白后使蛋白質(zhì)C成為活化態(tài)。后續(xù)研究證實(shí)活化蛋白質(zhì)C(activated protein C，aPC)濃度在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中確有升高[26]。aPC可致APTT/PT延長(zhǎng)，降低血凝塊硬度。Floccard等[27]發(fā)現(xiàn)，多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物的降解及組織低灌注也可引起PC的早期消耗、血栓調(diào)節(jié)蛋白的升高及V因子減少。內(nèi)皮缺血缺氧損傷的同時(shí)，多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物降解及PC途徑被激活[24- 25,28-29]。aPC可通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致ACoT的發(fā)生：(1)aPC通過(guò)其蛋白酶活性水解結(jié)合再激活態(tài)凝血因子Ⅴ及Ⅷ上的短肽，從而使Ⅴa及Ⅷa失活，抑制外源性凝血途徑[26]；(2)aPC可抑制纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1)，對(duì)纖溶系統(tǒng)去抑制，促進(jìn)纖維蛋白溶解[25,30]。

總之，低蛋白質(zhì)C和高血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物水平與重癥創(chuàng)傷患者愈后密切相關(guān)。重度創(chuàng)傷更易發(fā)生組織低灌注，同時(shí)低PC與PT、APTT延長(zhǎng)及纖溶亢進(jìn)有關(guān)。因此，蛋白質(zhì)C假說(shuō)，似乎是ACoT的一種潛在的機(jī)制，也符合目前的新觀點(diǎn)，認(rèn)為APTT和INR升高與液體復(fù)蘇所致血液稀釋關(guān)系不大，即使未接受液體復(fù)蘇的創(chuàng)傷患者仍可發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病[27]。

1.3纖維蛋白原和纖溶亢進(jìn) 纖維蛋白原作為凝血酶的底物，由兩組(α、β、γ)多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接組成。凝血酶可分別切斷纖維蛋白原α鏈與β鏈氨基末端的血纖維蛋白肽A和B(fibrinopeptide A, B)，生成纖維蛋白單體[31]。在活化的凝血因子X(jué)III輔助下，纖維蛋白單體間以共價(jià)鍵相連，形成穩(wěn)定牢固的不溶性纖維蛋白，完成凝血過(guò)程[32]。研究表明纖維蛋白原水平降低與ACoT患者及動(dòng)物模型高死亡率和愈后有密切關(guān)系[33-34]。創(chuàng)傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)>15的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中纖溶亢進(jìn)的發(fā)生率>80%[35]，而ACoT患者補(bǔ)充纖維蛋白原可改善愈后[34]。創(chuàng)傷患者死亡的一個(gè)重要原因是纖溶亢進(jìn)[36- 37]。凝血酶可激活凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制物(thrombin-activated fibrinolysis inhibitor，TAFI)和PAI-1，從而會(huì)抑制纖溶酶激活。當(dāng)出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，凝血酶可結(jié)合跨膜糖蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白，后者可激活蛋白質(zhì)C，aPC將會(huì)消耗PAI-1，產(chǎn)生對(duì)纖溶活性的脫抑制(de-repression)效應(yīng)[38]。有研究表明，纖溶亢進(jìn)在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中發(fā)病率約8.25%，并且這些患者都表現(xiàn)出惡性纖溶亢進(jìn)、100%病死率及無(wú)法測(cè)得纖維蛋白原濃度。在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中，纖溶亢進(jìn)多發(fā)生在傷后1h，可能發(fā)生凝血病及失血性休克相關(guān)性死亡[36]。近年來(lái)，TAFI的意義被逐漸重視，當(dāng)纖維蛋白的賴氨酸殘基羰基末端被凝血酶移除，同時(shí)抑制纖維蛋白溶解，凝血酶激活的纖溶抑制物將會(huì)被激活[39]。Lustenberger 等[39]最近發(fā)現(xiàn)ACoT患者入院時(shí)血中TAFI活性明顯低于非ACoT患者，且這種情況持續(xù)約8d。此外，患者入院時(shí)TAFI活性與24h輸血量呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明創(chuàng)傷后急性期TAFI含量及活性與傷后凝血功能異常密切相關(guān)。

1.4血小板功能紊亂 血小板是止血系統(tǒng)細(xì)胞模型的核心[40]。Kutcher等[41]發(fā)現(xiàn)，在101名創(chuàng)傷患者中，即使有內(nèi)源性血小板激動(dòng)劑(如ADP)的刺激，其中約有45.5%的患者也會(huì)出現(xiàn)血小板聚集障礙。而血小板功能障礙在系統(tǒng)性纖溶亢進(jìn)病理生理過(guò)程中起著重要作用[42]，比如嚴(yán)重外傷患者出現(xiàn)ADP通路受損時(shí)，機(jī)體對(duì)tPA的敏感性會(huì)上調(diào)[43]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在血小板靜息及激活態(tài)均可形成釋放大量的血小板微泡(platelet-derived microparticles，PMPs)，并且血小板微泡可能在機(jī)體止血及血栓形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。Ponomareva等[10]通過(guò)透射電鏡觀察到，PMPs可能通過(guò)血小板質(zhì)膜內(nèi)陷出芽及開(kāi)放的微管系統(tǒng)釋放到細(xì)胞外。PMPs表面存在大量促凝的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)，后者可結(jié)合凝血因子形成高度活化的凝血復(fù)合物，PS(+)PMPs刺激凝血酶生成的效力比活化的血小板強(qiáng)50到100倍[44- 45]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PMPs在機(jī)體含量豐富且有較強(qiáng)的促凝活性，創(chuàng)傷患者入院時(shí)其含量降低可致血凝塊強(qiáng)度降低，并且其含量與創(chuàng)傷患者入院后輸血量及病死率有關(guān)[46]。因此，PMPs水平降低可能是血小板功能紊亂的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有報(bào)道，PMPs可能參與促炎反應(yīng)，誘發(fā)多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫綜合征[47-48]。由此可見(jiàn)，PMPs可能是凝血和炎癥的中間調(diào)節(jié)點(diǎn)，低PMPs水平與創(chuàng)傷患者入院時(shí)血凝塊形成受損有關(guān)，參與了早期ACoT的發(fā)生發(fā)展[46]。然而，目前基于PMPs在ACoT中作用的研究較少，有學(xué)者推測(cè)，輸入富PS(+)PMPs血漿可能在創(chuàng)傷救治中發(fā)揮積極作用[46]。

1.5惡性循環(huán)：低體溫、酸中毒、血液稀釋 低體溫、凝血障礙及酸中毒是經(jīng)典的“死亡三角”。研究表明，中度創(chuàng)傷患者凝血異常發(fā)生率僅為1%，而重度創(chuàng)傷(ISS >25分)患者合并組織低灌注時(shí)，凝血異常的發(fā)病率可升至39%。當(dāng)患者ISS>25分且合并酸中毒(pH<7.1)、低灌注(收縮壓<70mmHg)、低體溫(T<34℃)時(shí)，發(fā)病率甚至可達(dá)到58%～98%[49]。低體溫及酸中毒均可降低血漿凝血因子的反應(yīng)速率，體溫下降1℃反應(yīng)速率將下降5%左右，從而導(dǎo)致凝血異常。低體溫還可抑制凝血酶產(chǎn)生及纖維蛋白原合成，但不會(huì)影響纖維蛋白原的降解。而酸中毒對(duì)凝血因子復(fù)合物影響顯著，當(dāng)pH為6.8時(shí)凝血因子復(fù)合物的活力可低至20%[50]。此外，酸中毒可干擾活化的血小板表面帶負(fù)電荷的磷脂對(duì)凝血因子活化的促進(jìn)作用，并影響凝血因子間的相互作用[51]。

近幾年，血液稀釋也被加入危險(xiǎn)因素之中，成為"死亡四部曲"，它是指在失血性休克治療過(guò)程中，無(wú)指征的過(guò)度進(jìn)行液體復(fù)蘇，導(dǎo)致凝血因子被進(jìn)一步稀釋。血液稀釋的原因主要有兩方面，即生理性和醫(yī)源性。組織間隙液進(jìn)入血管導(dǎo)致凝血因子稀釋。同時(shí)盲目的臨床補(bǔ)液可使血液稀釋進(jìn)一步惡化。在體內(nèi)外研究中證實(shí)，這種稀釋性凝血異常與補(bǔ)液量呈正相關(guān)[52]。

2 ACoT的診斷及治療

目前的研究認(rèn)為，創(chuàng)傷狀態(tài)下凝血系統(tǒng)、炎癥系統(tǒng)及細(xì)胞系統(tǒng)(血小板及內(nèi)皮細(xì)胞)功能紊亂，相互作用，誘發(fā)創(chuàng)傷性凝血病。創(chuàng)傷引起的組織損傷、組織因子暴露、炎癥因子瀑布式釋放，最終將導(dǎo)致休克、低氧血癥及ACoT。因此，需要快速診斷并及早干預(yù)。目前診斷ACoT主要有兩種方式：凝血功能檢查和血栓彈力圖TEG(thromboelastography)。

凝血功能檢查包括PT、APTT和INR和凝血因子。目前ACoT的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(其中一項(xiàng))：(1)PT>18s；(2)APTT>60s；(3)凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)>15s；(4)凝血酶原時(shí)間比值(prothrombin time ratio，PTr)>1.6 ；(5)有活動(dòng)性出血或潛在出血，需要血液制品或者替代治療[53]。凝血功能檢測(cè)簡(jiǎn)便，但不能反應(yīng)血小板功能、凝血酶及整個(gè)凝血系統(tǒng)的功能。

TEG 和旋轉(zhuǎn)式血栓彈力圖(rotational thromboelastometry，ROTEM)則可測(cè)量凝血塊強(qiáng)度及血凝塊形成時(shí)間，其優(yōu)勢(shì)在于獲取結(jié)果迅速，反應(yīng)系統(tǒng)凝血功能，因此可及時(shí)診斷創(chuàng)傷性出血，同時(shí)指導(dǎo)臨床補(bǔ)液。大量研究表明，TEG和ROTEM在診斷ACoT方面優(yōu)于傳統(tǒng)的止凝血功能檢測(cè)，因?yàn)槠湓\斷敏感性更高[54]。通過(guò)TEG測(cè)定能夠更早期診斷ACoT。理解ACoT的機(jī)制有助于指導(dǎo)糾正急性凝血功能紊亂。近年來(lái)?yè)p傷限制性液體復(fù)蘇已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，這一治療措施可縮短休克持續(xù)時(shí)間，降低血液稀釋和低體溫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[55]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，新鮮冰凍血漿、重組FⅦa、抗纖溶及維生素B6聯(lián)用豐諾安等治療對(duì)糾正ACoT患者凝血功能紊亂可能有積極的作用[56-57]。歐洲的治療指南提出，快速創(chuàng)傷評(píng)估、院前急救、院內(nèi)管理及凝血對(duì)癥處理應(yīng)作為指導(dǎo)臨床醫(yī)師救治ACoT的一般程序，并建議將其納入臨床路徑管理，有助于指南的實(shí)施[2]。

從本文看出，蛋白質(zhì)C系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng)損傷及PMPs可能在ACoT的發(fā)病中起著重要的作用。因此，需要進(jìn)一步研究其發(fā)病的分子機(jī)制，希望能尋找新的治療靶點(diǎn)，以提供直接有效的治療措施，改善患者預(yù)后。

[1] Collaborators USBoD.The state of Us health，1990-2010: burden of diseases，injuries，and risk factors[J].JAMA,2013,310(6):591-606.

[2] Rossaint R，Bouillon B，Cerny V，et al.The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition[J].Crit Care，2016,20:100.

[3] 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)衛(wèi)生應(yīng)急學(xué)專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).急性創(chuàng)傷性凝血功能障礙與凝血病診斷和衛(wèi)生應(yīng)急處理專家共識(shí)(2016)[J].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志，2016,2(4):197-203.

[4] Davenport R.Pathogenesis of acute traumatic coagulopathy[J].Transfusion，2013,53(S1):S23-27.

[5] Ganter MT，Pittet JF.New insights into acute coagulopathy in trauma patients[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010,24(1):15-25.

[6] Scott R，Crosby WH.Changes in the coagulation mechanism following wounding and resuscitation with stored blood; a study of battle casualties in Korea[J].Blood，1954,9(6):609-621.

[7] Brohi K，Singh J，Heron M，et al.Acute traumatic coagulopathy[J].J Trauma Acute Care Surg,2003,54(6):1127-130.

[8] Simmons RL，Collins JA，Heisterkamp CA，et al.Coagulation disorders in combat casualties.I.Acute changes after wounding.II.Effects of massive transfusion.3.Post-resuscitative changes[J].Ann Surg，1969,169(4):455.

[9] Esmon CT.The protein C pathway[J].Chest，2003,124(3S):S26-32.

[10] Ponomareva AA，Nevzorova TA，Mordakhanova ER，et al.Structural characterization of platelets and platelet microvesicles[J].Tsitologiia,2016,58(2):105-114.

[11] Johansson PI，Stensballe J，Rasmussen LS，et al.A high admission syndecan-1 level，a marker of endothelial glycocalyx degradation，is associated with inflammation，protein C depletion，fibrinolysis，and increased mortality in trauma patients[J].Ann Surg,2011,254(2):194-200.

[12] Kleinegris MC，Ten Cate-Hoek AJ，Ten Cate H.Coagulation and the vessel wall in thrombosis and atherosclerosis[J].Pol Arch Med Wewn,2012,122(11):557-566.

[13] Popovic M，Smiljanic K，Dobutovic B，et al.Thrombin and vascular inflammation[J].Mol Cell Biochem，2012,359(1-2):301-313.

[14] Winn RK，Harlan JM.The role of endothelial cell apoptosis in inflammatory and immune diseases[J].J Thromb Haemost，2005,3(8):1815-1824.

[15] Johansson PI，Stensballe J，Rasmussen LS，et al.High circulating adrenaline levels at admission predict increased mortality after trauma[J].J Trauma Acute Care Surg，2012,72(2):428-436.

[16] Hunt BJ，Jurd KM.Endothelial cell activation.A central pathophysiological process[J].BMJ，1998,316(7141):1328-1329.

[17] van den Berg BM，Nieuwdorp M，Stroes ES，et al.Glycocalyx and endothelial (dys) function: from mice to men[J].Pharmacol Rep，2006,58(S):75-80.

[18] Senzolo M，Coppell J，Cholongitas E，et al.The effects of glycosaminoglycans on coagulation: a thromboelastographic study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(3):227-236.

[19] Ostrowski SR，Johansson PI.Endothelial glycocalyx degradation induces endogenous heparinization in patients with severe injury and early traumatic coagulopathy[J].J Trauma Acute Care Surg，2012,73(1):60-66.

[20] American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Crit Care Med,1992,20(6):864-874.

[21] Xu L，Yu WK，Lin ZL，et al.Chemical sympathectomy attenuates inflammation，glycocalyx shedding and coagulation disorders in rats with acute traumatic coagulopathy[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2015,26(2):152-160.

[22] Xu L，Yu WK，Lin ZL，et al.Impact of beta-adrenoceptor blockade on systemic inflammation and coagulation disturbances in rats with acute traumatic coagulopathy[J].Med Sci Monit,2015,21:468-476.

[23] Kozar RA，Peng Z，Zhang R，et al.Plasma restoration of endothelial glycocalyx in a rodent model of hemorrhagic shock[J].Anesth Analg，2011,112(6):1289-1295.

[24] Stansbury LG，Hess AS，Thompson K，et al.The clinical significance of platelet counts in the first 24 hours after severe injury[J].Transfusion，2013,53(4):783-789.

[25] Brohi K，Cohen MJ，Ganter MT，et al.Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J].J Trauma，2008,64(5):1211-1217.

[26] Cohen MJ，Call M，Nelson M，et al.Critical role of activated protein C in early coagulopathy and later organ failure，infection and death in trauma patients[J].Ann Surg，2012,255(2):379-385.

[27] Floccard B，Rugeri L，F(xiàn)aure A，et al.Early coagulopathy in trauma patients: an on-scene and hospital admission study[J].Injury，2012,43(1):26-32.

[28] Chesebro BB，Rahn P，Carles M，et al.Increase in activated protein C mediates acute traumatic coagulopathy in mice[J].Shock，2009,32(6):659-665.

[29] Rezaie AR.Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways[J].Curr Med Chem，2010,17(19):2059-2069.

[30] Esmon CT.Protein C pathway in sepsis[J].Ann Med，2002,34(7-8):598-605.

[31] Hermans J，McDonagh J.Fibrin: structure and interactions[J].Semin Thromb Hemost,1982,8(1):11-24.

[32] Blomback B，Hessel B，Hogg D，et al.A two-step fibrinogen--fibrin transition in blood coagulation[J].Nature,1978,275(5680):501-505.

[33] Schochl H，Nienaber U，Hofer G，et al.Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate[J].Crit Care,2010,14(2):R55.

[34] Rourke C，Curry N，Khan S，et al.Fibrinogen levels during trauma hemorrhage，response to replacement therapy，and association with patient outcomes[J].J Thromb Haemost，2012,10(7):1342-1351.

[35] Raza I，Davenport R，Rourke C，et al.The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients[J].J Thromb Haemost，2013,11(2):307-314.

[36] Schochl H，F(xiàn)rietsch T，Pavelka M，et al.Hyperfibrinolysis after major trauma: differential diagnosis of lysis patterns and prognostic value of thrombelastometry[J].J Trauma，2009,67(1):125-131.

[37] Kashuk JL，Moore EE，Sawyer M，et al.Primary fibrinolysis is integral in the pathogenesis of the acute coagulopathy of trauma[J].Ann Surg，2010,252(3):434-444.

[38] van Hinsbergh VW，Bertina RM，van Wijngaarden A，et al.Activated protein C decreases plasminogen activator-inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium[J].Blood,1985,65(2):444-451.

[39] Lustenberger T，Relja B，Puttkammer B，et al.Activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) levels are decreased in patients with trauma-induced coagulopathy[J].Thromb Res，2013,131(1):e26-30.

[40] Kornblith LZ，Kutcher ME，Redick BJ，et al.Fibrinogen and platelet contributions to clot formation: implications for trauma resuscitation and thromboprophylaxis[J].J Trauma Acute Care Surg，2014,76(2):255-263.

[41] Kutcher ME，Redick BJ，McCreery RC，et al.Characterization of platelet dysfunction after trauma[J].J Trauma Acute Care Surg，2012,73(1):13-19.

[42] Moore HB，Moore EE，Lawson PJ，et al.Fibrinolysis shutdown phenotype masks changes in rodent coagulation in tissue injury versus hemorrhagic shock[J].Surgery，2015,158(2):386-392.

[43] Moore HB，Moore EE，Chapman MP，et al.Viscoelastic measurements of platelet function，not fibrinogen function，predicts sensitivity to tissue-type plasminogen activator in trauma patients[J].J Thromb Haemost，2015,13(10):1878-1887.

[44] Sinauridze EI，Kireev DA，Popenko NY，et al.Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets[J].Thromb Haemost，2007,97(3):425-434.

[45] Suades R，Padro T，Vilahur G，et al.Circulating and platelet-derived microparticles in human blood enhance thrombosis on atherosclerotic plaques[J].Thromb Haemost，2012,108(6):1208-1219.

[46] Windelov NA，Johansson PI，Sorensen AM，et al.Low level of procoagulant platelet microparticles is associated with impaired coagulation and transfusion requirements in trauma patients[J].J Trauma Acute Care Surg，2014,77(5):692-700.

[47] Chironi GN，Boulanger CM，Simon A，et al.Endothelial microparticles in diseases[J].Cell Tissue Res，2008,335(1):143.

[48] Curry N，Raja A，Beavis J，et al.Levels of procoagulant microvesicles are elevated after traumatic injury and platelet microvesicles are negatively correlated with mortality[J].J Extracell Vesicles，2014,3:25625.

[49] Cosgriff N，Moore EE，Sauaia A，et al.Predicting life-threatening coagulopathy in the massively transfused trauma patient: hypothermia and acidoses revisited[J].J Trauma,1997,42(5):857-862.

[50] Jansen JO，Scarpelini S，Pinto R，et al.Hypoperfusion in severely injured trauma patients is associated with reduced coagulation factor activity[J].J Trauma，2011,71(5S1):S435-440.

[51] Dirkmann D，Radu-Berlemann J，Gorlinger K，et al.Recombinant tissue-type plasminogen activator-evoked hyperfibrinolysis is enhanced by acidosis and inhibited by hypothermia but still can be blocked by tranexamic acid[J].J Trauma Acute Care Surg，2013,74(2):482-488.

[52] Bolliger D，Szlam F，Molinaro RJ，et al.Finding the optimal concentration range for fibrinogen replacement after severe haemodilution: an in vitro model[J].Br J Anaesthesia，2009,102(6):793-799.

[53] 岳茂興，黃琴梅，梁華平，等.嚴(yán)重創(chuàng)傷后凝血病的早期診斷與新療法治療[C].2015第十一屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合災(zāi)害醫(yī)學(xué)大會(huì)暨江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第二屆災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，2015：42-45.

[54] Carroll RC,Craft RM,Langdon RJ,et al.Early evaluation of acute traumatic coagulopathy by thrombelastography[J].Transl Res，2009,154(1):34-39.

[55] Mohan D，Milbrandt EB，Alarcon LH.Black Hawk down: the evolution of resuscitation strategies in massive traumatic hemorrhage[J].Crit Care，2008,12(4):305.

[56] Borgman MA，Spinella PC，Perkins JG，et al.The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital[J].J Trauma，2007,63(4):805-813.

[57] 岳茂興，周培根，梁華平，等.創(chuàng)傷性凝血功能障礙的早期診斷和20AA復(fù)方氨基酸聯(lián)用大劑量維生素B6新療法應(yīng)用[J].中華衛(wèi)生應(yīng)急電子雜志，2015，(1):4-7.