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        伴血IgG1升高的間質性腎炎

        2018-01-09 02:49:40涂遠茂曾彩虹
        腎臟病與透析腎移植雜志 2017年6期
        關鍵詞:亞類間質性漿細胞

        徐 峰 涂遠茂 曾彩虹

        ·腎活檢·

        伴血IgG1升高的間質性腎炎

        徐 峰 涂遠茂 曾彩虹

        中年男性患者,臨床表現(xiàn)為腎臟、胰腺和血液系統(tǒng)損傷,腎臟表現(xiàn)為少量蛋白尿和腎功能減退,腎活檢組織學為間質性腎炎,間質大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤,實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血IgG1升高,結合臨床??紤]伴血IgG1升高的間質性腎炎。

        間質性腎炎 IgG1 腎活檢

        病例摘要

        病史男性,60歲,因“血清肌酐(SCr)升高、尿檢異常1月,白細胞低6d”于2017-04-27入院。

        患者2017年3月因“左上腹痛1月”于當?shù)蒯t(yī)院診療,尿檢示蛋白弱陽性,隱血弱陽性,查SCr 153 μmol/L,血清白蛋白(Alb)41 g/L,補體C3 0.58 g/L,C4 0.03 g/L,IgG 32.6 g/L,腹部超聲示“胰體、胰尾明顯增大,回聲減低欠均勻,肝膽脾未見明顯異?!?,當?shù)蒯t(yī)院考慮“免疫相關胰腺炎,腎炎可能”,給予輸液(具體藥物不詳)治療9d腹痛好轉,但復查SCr及尿檢無改善。2017-04-20至我院門診,尿蛋白弱陽性(±)、紅細胞1.6/HP,Alb 40.50 g/L、SCr 129.9 μmol/L、鉀3.41 mmol/L,白細胞計數(shù)(WBC)1.9×109/L、血紅蛋白(Hb)113 g/L,抗核抗體滴度(ANA-T)1∶ 128、補體C4 0.019 g/L、補體C3 0.386 g/L,于04月25日起給予潑尼松30 mg/d治療。為進一步明確診斷收住入院。病程中患者夜尿6~7次/夜,無水腫、少尿、肉眼血尿,無尿頻、尿急、尿痛;無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等不適。病后精神食欲可,大便正常,小便如上述,體重無明顯變化。

        既往史平素身體狀況一般,否認肝炎、結核、瘧疾等傳染病史。診斷高血壓病3年,血壓最高160/100 mmHg,長期口服拉西地平控制血壓,未監(jiān)測血壓,偶爾測量血壓在130/80 mmHg之間。否認“糖尿病”等病史,否認手術史,否認外傷史,否認輸血史,自訴無食物、藥物過敏史,預防接種史不詳。

        家族史母親健在,父親已故(死因不詳),否認家族中同樣疾病患者,否認家族性遺傳病史。

        體格檢查體溫36.4℃,脈搏61次/min,呼吸20次/min,血壓122/75 mmHg。BMI 23.71 kg/m2。神清,體型偏瘦,眼瞼無水腫、無突眼,唾液腺未捫及腫大,全身淺表淋巴結未觸及腫大,咽不紅,扁桃體不大,心、肺、腹部未見明顯異常,雙下肢無水腫。

        實驗室檢查

        血常規(guī) Hb 111 g/L,WBC 1.5×109/L,中性粒細胞比例74.6%,淋巴細胞比例 17%,嗜堿性粒細胞百分數(shù) 1.3%,嗜酸性粒細胞百分數(shù) 21.5%,PLT 150×109/L。

        尿液 尿蛋白定量0.51 g/d,尿沉渣紅細胞1.6/HP,尿白細胞0.4/HPF。NAG 16.0 U/(g·cr),RB蛋白1.3 mg/L,溶菌酶 <0.5 mg/L,禁水13h尿滲量363 mOsm/(kg·H2O)。

        血生化 Alb 45.1 g/L,球蛋白36.4 g/L,尿素氮3.78 mmol/L,SCr 125.5 μmol/L,UA 439 μmol/L,谷丙轉氨酶10 U/L,谷草轉氨酶17 U/L,三酰甘油1.55 mmol/L,總膽固醇4.04 mmol/L,鈉139.2 mmol/L,鉀3.39 mmol/L,氯100.4 mmol/L,鈣2.22 mmol/L,磷0.74 mmol/L,總二氧化碳28.7 mmol/L,eGFR>60 ml/(min·1.73m2);iPTH 53.88 pg/ml、總25羥維生素D 27.96 ng/ml??崭寡?.48 mmol/L,餐后2h血糖 6.8~12.6 mmol/L。

        免疫學檢驗 ANA 1∶ 128、抗ds-DNA陰性,抗核抗體譜、心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質抗體譜全陰性,補體C3 0.386 g/L、C4 0.019 g/L;體液免疫:IgA 2.31 g/L、IgE 153 IU/ml、IgG 21.9 g/L、ASO<25 IU/ml、CRP及RF正常。IgG亞類:IgG1 15 700 mg/L(正常值4 900~11 400 mg/L)、IgG2 3 370 mg/L(正常值1 500~6 400 mg/L)、IgG3 1 150 mg/L(正常值200~1 100 mg/L)、 IgG4 19 mg/L(正常值80~1 400 mg/L)。

        輔助檢查

        影像學檢查 腎臟CT:(1)腎動脈CTA成像:左腎動脈提前分支;(2)腎靜脈CTV成像:雙側腎靜脈未見明顯異常;(3)雙腎多發(fā)斑片狀強化減低區(qū),雙腎周少許滲出(圖1A~C)。雙腎MRI:雙腎形態(tài)異常,并多發(fā)斑片狀異常信號,考慮炎性改變(圖1D)。頭顱MRI:(1)顱腦MRI平掃未見明顯異常;(2)雙側額竇、篩竇及上頜竇炎癥。

        圖1 腎臟增強CT及MRI圖像A、B:增強CT水平截面圖示胰腺腫大,胰體尾部無強化(▲);雙腎腫大,內可見多發(fā)大片無強化低密度影(↑);C:冠狀位重建圖示雙腎多發(fā)斑片狀強化減低區(qū)(▲);D :MRI示雙腎形態(tài)異常,并多發(fā)斑片狀異常信號(▲)

        “唇腺”黏膜活檢標本 涎腺正常小葉結構存在,腺體以黏液腺為主,間質見少量漿細胞浸潤。

        骨髓細胞學 大致正常。

        眼底 視乳頭邊界清,黃斑區(qū)正常,視網(wǎng)膜正常,動靜脈比例1∶ 2,動脈硬化無.濾紙實驗左右均小于5 mm。淚膜破裂時間3s。

        腎活檢

        光鏡 皮質腎組織2條,病變不均一。1條組織慢性化病變明顯,彌漫腎小管萎縮、間質顯著增寬、纖維化,呈席紋狀分布(圖2A),15個腎小球中1個球性廢棄,腎小球皺縮明顯,部分囊壁斷裂伴細胞反應。另1條組織見17個腎小球,3個球性廢棄,余腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬(圖2B),系膜基質增多,毛細血管袢開放尚好,囊壁節(jié)段增厚分層,局灶腎小管間質慢性化病變,片狀腎小管萎縮、基膜增厚,間質增寬、纖維化,小灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落,慢性化區(qū)域間質較多漿細胞、單個核細胞和嗜酸性粒細胞浸潤(圖2C)。PASM-Masson:陰性。小葉間動脈彈力層增厚分層。

        腎組織剛果紅染色 陰性。

        免疫熒光 IgG++,顆粒狀沉積于系膜區(qū)(圖2D),少量呈線樣沉積于腎小管基底膜,IgA、IgM、C3、C1q陰性。IgG亞類染色IgG1+,節(jié)段分布,呈顆粒狀沉積于系膜區(qū),IgG2+、IgG3+,少量線樣沉積于腎小管基底膜。IgG4陰性;輕鏈染色κ Free Chain、λ Free Chain均陰性。

        免疫組化 IgG1染色腎間質少量IgG1陽性細胞,個別區(qū)域>10個/HP(圖2E)。IgG4染色陰性

        電鏡 電鏡下觀察1個腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬,系膜基質增多,系膜區(qū)少量高電子密度的致密物沉積(圖2F)。腎小球毛細血管袢開放好,基膜厚280~460 nm,基膜內皮下和上皮側未見電子致密物沉積。足細胞足突節(jié)段融合,約20%~30%,胞質內見吞噬溶酶體。腎小管基底膜未見電子致密物沉積。腎間質見漿細胞和巨噬細胞分布。

        小結:(1)慢性間質性腎炎(伴血IgG1升高);(2)免疫復合物相關性腎小球疾病。

        圖2 A:腎間質席紋狀纖維化、腎小管數(shù)量減少(PASM-Masson,×200);B:腎小球節(jié)段輕度系膜增生(PAS,×400); C:腎間質較多漿細胞、嗜酸性粒細胞和單個核細胞浸潤(HE,×400); D: IgG++,顆粒狀沉積于腎小球系膜區(qū)(IF,×400);E:腎間質IgG1陽性細胞>10個/HP(IHC,×400); F:腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積(↑)(EM)

        予甲潑尼龍0.25g×6d(共1.5g)沖擊治療,后續(xù)潑尼松30 mg/d抗炎?;颊邞眉に睾笱巧?,多次查血糖>11.0 mol/L,考慮類固醇性糖尿病,予米格列奈+阿卡波糖控制血糖。復查SCr 114.9 μmol/L、IgG 15.5 g/L、Alb 41.2 g/L,Hb131 g/L、WBC 10.3×109/L,予以出院。

        討 論

        臨床病理特點患者中年男性,臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害,累及腎臟、胰腺和血液系統(tǒng)。腎臟損害表現(xiàn)為少量蛋白尿,無鏡下血尿,腎功能輕度降低,無低蛋白血癥,增強CT見雙腎多發(fā)包塊。腹部超聲提示“胰腺炎”,血液系統(tǒng)表現(xiàn)為血白細胞降低。 此外患者還有自身抗體ANA陽性,補體C3和C4降低,血清球蛋白和IgG升高。

        組織學表現(xiàn)為局灶性慢性間質性腎炎,腎小管萎縮伴間質大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤和編織狀纖維化。腎小球節(jié)段輕度系膜增生性病變。免疫熒光僅見IgG腎小球沉積,少數(shù)萎縮腎小管基底膜陽性。電鏡觀察腎小球系膜區(qū)少量電子致密物沉積。因此組織學診斷考慮:(1)慢性間質性腎炎,(2)免疫復合物相關性腎小球疾病。

        鑒別診斷本例慢性間質性腎炎,間質大量漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤,IgG腎小管基底膜陽性沉積,臨床為多系統(tǒng)損害、自身抗體陽性、低補體血癥及球蛋白升高,提示為自身免疫性疾病相關,需要考慮狼瘡性腎炎、干燥綜合征、抗腎小管基膜(TBM)抗體間質性腎炎、變應性肉芽腫性血管炎和IgG4相關間質性腎炎[1-4]。

        狼瘡性腎炎相關的間質性腎炎通常與腎小球病變合并存在,組織學腎小球有多種免疫球蛋白和補體沉積,而本例腎小球僅IgG腎小球陽性,其他免疫球蛋白和補體均為陰性。臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡上不能明確診斷。因此狼瘡性腎炎診斷不成立。

        干燥綜合征腎損害組織學表現(xiàn)多樣,間質性腎炎是最常見的組織學表型。干燥綜合征相關間質性腎炎,間質浸潤細胞以漿細胞為主,伴有自身抗體陽性和球蛋白升高,本例臨床雖然有眼干癥狀,濾紙試驗和淚膜破裂時間均為陽性,但“唇腺”黏膜活檢未見灶性淋巴細胞浸潤,抗核抗體譜SSA和SSB抗體均為陰性。因此干燥綜合征也可排除。

        抗TBM抗體間質性腎炎也是一類少見的自身免疫相關性疾病,免疫熒光可見IgG和C3呈線樣沉積于TBM,但是抗TBM抗體間質性腎炎間質浸潤細胞通常以單核細胞和中性粒細胞浸潤為主,血抗TBM抗體陽性,本例行血抗腎小球基膜(GBM)和抗TBM抗體檢測均為陰性,不符合抗TBM抗體間質性腎炎診斷。

        變應性肉芽腫性血管炎的組織學特點包括壞死性血管炎、組織嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫,本例腎組織有大量嗜酸性粒細胞浸潤,但并沒有發(fā)現(xiàn)肉芽腫和壞死性血管炎,臨床檢測ANCA陰性,血嗜酸性粒細胞正常,無哮喘、咯血、肉眼血尿、關節(jié)炎等癥狀,因此變應性肉芽腫性血管炎可能性不大。

        IgG4相關性間質性腎炎組織學特點是間質大量IgG4陽性的漿細胞浸潤,可伴有席紋狀纖維化,免疫熒光可見TBM免疫復合物沉積,影像學彌漫性腎腫大,腎皮質有低密度病灶,血清學有血IgG4或總IgG升高,低補體血癥,腎外有其他系統(tǒng)受累[5-7]。參照IgG4相關性間質性腎炎的診斷標準,無論是梅奧中心[8]還是日本腎臟病學會[9]的診斷標準,本例非常類似IgG4相關性間質性腎炎,但是血IgG4明顯降低,免疫組化染色腎間質漿細胞IgG4陰性,因此并不符合IgG4相關性間質性腎炎。然而本例患者血總IgG明顯升高,肯定存在某種IgG亞類的升高,血IgG亞類檢測發(fā)現(xiàn)升高的IgG亞類主要為IgG1,進一步行腎組織IgG1免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腎間質確實存在IgG1陽性漿細胞,個別高倍鏡視野IgG1陽性漿細胞>10個。因此本例是伴血IgG1升高的間質性腎炎,并可能是第一例“IgG1相關性間質性腎炎”。

        IgG及IgG亞類與腎臟疾病IgG是再次免疫應答的主要抗體。根據(jù)γ重鏈鉸鏈區(qū)的長度和二硫鍵的位置不同,人類IgG分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞類,含量比例大致分別為60%~70%、20%~30%、5%~8%、1%~4%,IgG亞類的生物學功能并不一樣,IgG1 和IgG3 主要對于病毒和蛋白抗原有免疫應答, IgG2 主要對細菌多糖抗原有免疫應答, IgG4 與慢性過敏性刺激有關。IgG3和IgG1可以強力激活補體經典途徑,IgG2激活補體替代途徑,而IgG4則不會激活補體??梢奍gG1和IgG4的生物學功能和激活補體的能力存在比較大的差異。組織學和影像學特點與IgG4相關腎病非常相似,但病因和發(fā)病機制可能并不相同。

        不同的疾病血清和腎組織IgG亞類的分布不同。Zhang等[10]檢測了自身免疫性疾病包括特發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清的IgG亞型,發(fā)現(xiàn)和健康對照人群相比,IgG1/IgG和IgG3/IgG的比例增高,僅少數(shù)病例IgG4水平升高,和健康對照相比無顯著差異。在自身免疫性疾病之間,原發(fā)性干燥綜合征IgG1水平顯著高于其他疾病,原發(fā)性膽汁性肝硬化IgG2和IgG3水平顯著升高。Engelhart等[11]回顧性分析了552例單一IgG亞型升高的病例,其中丙型肝炎和單克隆丙種球蛋白病與IgG1升高顯著相關,甲狀腺功能減退癥和腸易激綜合征(IBS)與IgG2升高顯著相關,類風濕性關節(jié)炎與IgG1和IgG3升高相關,自身免疫性胰腺炎,阿司匹林引起的呼吸道疾病(AERD),鼻息肉,嗜酸性粒細胞增多癥及乳糜瀉與IgG4升高顯著相關。

        Hemminger等[12]總結了腎活檢免疫熒光IgG陽性疾病中IgG亞類的分布情況,其中IgG4相關性間質性腎炎伴有IgG TBM沉積,IgG亞類染色發(fā)現(xiàn)腎小管基底膜并不是僅IgG4陽性,4個IgG亞類均可陽性,而且IgG1和IgG3的陽性率達到100%,作者認為IgG1和IgG3可能與IgG4相關的間質性腎炎相關的低補體血癥有關。

        本例除間質性腎炎外,腎小球表現(xiàn)為輕度系膜增生,免疫熒光IgG和IgG1腎小球系膜區(qū)沉積,電鏡觀察腎小球系膜區(qū)見少量電子致密物沉積,符合免疫復合物相關性腎小球疾病。在IgG4相關性腎病報道中有部分腎小球表現(xiàn)為膜性病變,且PLA2R抗體陰性,因此膜性腎病被認為是IgG4相關腎病的一種組織學表型[13-15]。因此本例腎小球病變也有可能是“IgG1相關性間質性腎炎”腎小球組織學表型的一種。

        小結:本例是一例具有自身免疫特征的間質性腎炎,臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害,組織學和影像學表現(xiàn)非常類似IgG4相關性間質性腎炎,但是血清學提示IgG1升高,免疫組化發(fā)現(xiàn)IgG1陽性漿細胞,提示該例為伴血IgG1升高的間質性腎炎,并可能是第一例“IgG1相關間質性腎炎”。目前IgG4相關性間質性腎炎已經越來越多的被報道和認識,然而IgG1在IgG亞類中含量最多,IgG3激活補體能力最強,本例的發(fā)現(xiàn)提醒我們,在伴IgG升高的間質性腎炎的病理診斷過程中,出現(xiàn)血清升高和組織陽性漿細胞的IgG亞類并不一定是IgG4,需要全面的評估血清和組織的IgG亞類。

        1 Houghton DC,Troxell ML. An abundance of IgG4+ plasma cells is not specific for IgG4-related tubulointerstitial nephritis.Mod Pathol,2011,24(11):1480-1487.

        2 Ayuzawa N,Ubara Y,Keiichi S,et al.Churg-Strauss syndrome with a clinical condition similar to IgG4-related kidney disease: a case report.Intern Med,2012,51(10):1233-1238.

        3 Yahata M,Takahashi S,Nakaya I,et al.Possible IgG4-related kidney disease requiring a differential diagnosis of membranous lupus nephritis.Intern Med,2012,51(13):1731-1736.

        4 Kawano M,Suzuki Y,Yamada K,et al.Primary Sjogren's syndrome with chronic tubulointerstitial nephritis and lymphadenopathy mimicking IgG4-related disease.Mod Rheumatol,2015,25(4):637-641.

        5 Saeki T,Nishi S,Imai N,et al.Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis.Kidney Int,2010,78(10):1016-1023.

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        InterstitialnephritiswithelevatedserumIgG1

        XUFeng,TUYuanmao,ZENGCaihong

        NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

        A 60-year-old male patients presented with multiple system damage and renal insufficiency.A renal biopsy showed interstitial nephritis with interstitial plasma cells and eosinophils infiltration.He had elevated IgG1 level,Suggesting a diagnosis of interstitial nephritis with elevated serum IgG1.

        interstitial nephritis IgG1 renal biopsy

        10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.017

        南京總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016)

        2017-11-20

        (本文編輯 凡 心 律 舟)

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