葛建輝

膿毒癥患者并發(fā)ARDS的早期危險(xiǎn)因素分析

葛建輝

目的探討膿毒癥患者從發(fā)病到入院6h內(nèi)并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的早期危險(xiǎn)因素以及早期液體管理的重要性。方法回顧149例膿毒癥患者的臨床特點(diǎn)，采用單因素分析以及多因素logistic回歸分析尋找與ARDS早期進(jìn)展有關(guān)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果31例患者（20.8%）入院后發(fā)生ARDS，25例（16.8%）發(fā)生膿毒性休克。在單因素分析中，APACHE II評(píng)分、6h內(nèi)液體入量、住院時(shí)間、有無(wú)膿毒性休克、肺部感染、胰腺炎、輸血制品、急腹癥、呼吸急促（HR＞30次/min）、低氧血癥（SpO2＜95%）、低蛋白血癥和FiO2＞0.35兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素分析中APACHE II評(píng)分（OR=1.10，95%CI：1.07～1.13）、入院6h內(nèi)總液體入量（OR=1.15，95%CI：1.03～1.29）、膿毒癥休克（OR=2.57，95%CI：1.62～4.08）、肺部感染（OR=2.31，95%CI：1.59～3.36）、胰腺炎（OR=3.86，95%CI：1.33～11.24）、急腹癥（OR=3.77，95%CI：1.37～10.41）和呼吸急促（OR=1.41，95%CI：1.00～1.97）為發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論膿毒癥患者早期出現(xiàn)ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在不伴有膿毒性休克的患者中為APACHE II評(píng)分、休克、肺源感染、胰腺炎和急腹癥等，而在伴有膿毒性休克的患者中主要為液體出入量。

膿毒癥急性呼吸窘迫綜合征早期液體復(fù)蘇

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是重癥監(jiān)護(hù)室最常見的病癥，10%重癥患者在住院期間并發(fā)ARDS。膿毒癥一直被認(rèn)為是ARDS進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素[1]。一些研究證實(shí)，約40%ARDS患者同時(shí)伴有膿毒癥[2-3]。以往的研究多是觀察患者在監(jiān)護(hù)室住院期間疾病的進(jìn)展情況[4]，而目前的研究已對(duì)膿毒癥的早期診斷和治療達(dá)成了廣泛共識(shí)和重視[5]。多項(xiàng)研究表明，隨著對(duì)這些指南的依從性增加，膿毒癥患者病死率和結(jié)局有所改善[6-7]。但對(duì)于急診科膿毒癥患者早期ARDS的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素研究較少[8-9]。早期液體復(fù)蘇是膿毒性休克患者復(fù)蘇的重要組成部分之一。最近研究表明，膿毒癥患者實(shí)施早期液體復(fù)蘇管理后病死率遠(yuǎn)低于按照以往液體復(fù)蘇方案實(shí)施者[10-12]。有研究證實(shí)，在膿毒癥患者住院期間，大液體量的復(fù)蘇和積極的液體平衡方案效果較差[13-16]，容易導(dǎo)致肺水腫加重并進(jìn)展為ARDS。因此，需要高度重視膿毒癥患者的早期液體復(fù)蘇管理。本研究對(duì)膿毒癥患者從發(fā)病到入院6h內(nèi)并發(fā)ARDS的早期危險(xiǎn)因素以及早期液體管理的重要性作一探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料2013年4月至2017年4月我院急診重癥監(jiān)護(hù)室收治膿毒癥患者149例，男54例，女95例。原發(fā)病包括膿毒性休克27例，肺部感染62例，急腹癥15例，胰腺炎10例，部分患者同時(shí)存在多種基礎(chǔ)疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)合臨床表現(xiàn)及病史明確診斷為膿毒癥或膿毒性休克；（2）不伴隨有其他嚴(yán)重危及生命的急癥；（3）膿毒癥診斷時(shí)間≤6h；（4）有完整的臨床隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）創(chuàng)傷引起的失血性休克；（2）外科手術(shù)后48h內(nèi)的膿毒癥；（3）入院時(shí)存在ARDS診斷的患者。

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確的感染部位及感染癥狀，全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）≥2分。膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：輸注30ml/kg晶體后的收縮壓（SBP）仍＜90mmHg，血清乳酸水平≥2mmol/L，需要運(yùn)用升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65mmHg。ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表1。

表1 ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2 方法將膿毒癥的患者根據(jù)入院后有無(wú)ARDS進(jìn)展分為ARDS組和非ARDS組，患者入院后收集以下變量：年齡、性別、BMI、入院診斷、合并癥（高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、冠狀動(dòng)脈疾?。?、APACHEⅡ分，記錄患者的6h液體出入量（指晶體量、膠體量以及其他輸液的總和），以及治療過程中的并發(fā)癥發(fā)生情況，如低氧血癥、低蛋白血癥等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；單變量分析中P＜0.05的風(fēng)險(xiǎn)因素輸入到多變量模型中，運(yùn)用logistic回歸分析膿毒癥與ARDS發(fā)展關(guān)系的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共有31例（20.8%）患者在入院后并發(fā)ARDS，其中17例發(fā)生在入院2d內(nèi)，14例發(fā)生在入院5d內(nèi)。兩組共有12例患者刪失（死亡或自動(dòng)出院），其中ARDS組8例，非ARDS組4例。發(fā)展為ARDS的平均時(shí)間為（2.5±1.7）d，ARDS組的APACHEⅡ評(píng)分、6h內(nèi)液體入量均明顯高于非ARDS組（均P＜0.05）；ARDS患者的住院天數(shù)為（19.3±11.4）d，非ARDS組患者為（7.5±4.3）d（P＜0.05）；ARDS組發(fā)生膿毒性休克的比例顯著高于非ARDS組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者一般資料的比較

2.2 單因素及多因素分析結(jié)果在單因素分析中，APACHEⅡ評(píng)分、6h內(nèi)液體入量、住院時(shí)間、有無(wú)膿毒性休克、肺部感染、胰腺炎、輸血制品、急腹癥、呼吸急促、低氧血癥、低蛋白血癥和FiO2＞0.35在兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素分析模型中APACHEⅡ評(píng)分、入院6h內(nèi)總液體入量、膿毒癥休克、肺部感染、胰腺炎、急腹癥和呼吸急促為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表3 多變量分析模型結(jié)果

另外，ARDS發(fā)生率隨入院6h內(nèi)液體總?cè)肓康脑黾佣黾樱ㄒ妶D1）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在膿毒性休克亞組中，6h內(nèi)液體入量不是ARDS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（OR＝1.05，95%CI：0.87～1.28，P=0.621），但是在無(wú)膿毒性休克亞組中，6h內(nèi)液體入量確是ARDS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（OR＝1.21，95%CI：1.05～1.38，P=0.011）。

圖1 入院6h內(nèi)液體入量與ARDS的關(guān)系

3 討論

膿毒癥患者并發(fā)ARDS已經(jīng)被廣為報(bào)道，盡管發(fā)生ARDS的膿毒癥患者病死率僅有6%，但仍顯著高于非ARDS的膿毒癥患者[1-3]。本研究重點(diǎn)關(guān)注在膿毒癥患者早期液體管理對(duì)ARDS進(jìn)展的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評(píng)分、6h內(nèi)液體入量、住院時(shí)間、有無(wú)膿毒性休克、肺部感染、胰腺炎、輸血制品、急腹癥、呼吸急促、低氧血癥、低蛋白血癥和FiO2＞0.35在兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jia等[17]證明在入院48h內(nèi)給予機(jī)械通氣的患者中，積極的液體平衡管理與ARDS進(jìn)展有關(guān)。此外，在膿毒癥休息初始復(fù)蘇后，保守的液體管理策略不僅增加了患者的生存期而且還讓機(jī)械通氣的患者盡早脫機(jī)[18]。多項(xiàng)研究表明，增加血管外肺水與ARDS患者的病死率相關(guān)[19]。膿毒性休克患者的積極液體平衡也與病死率增加有關(guān)[13]。

相反，敗血癥的早期復(fù)蘇的標(biāo)志是炎癥標(biāo)志物指標(biāo)的降低[20]。因此，膿毒癥早期階段液體復(fù)蘇實(shí)際上是有益的，通過限制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而降低ARDS的發(fā)病率。一項(xiàng)研究表明，當(dāng)膿毒癥患者在發(fā)病6h內(nèi)診斷為ARDS進(jìn)展，降低病死率的最佳策略是早期的液體復(fù)蘇以及隨后的保守液體管理[21]。先前的調(diào)查表明，在入院24h內(nèi)液體入量的增加對(duì)于嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克患者并沒有增加ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究結(jié)果顯示，在沒有膿毒性休克的患者中6h內(nèi)的液體入量與ARDS發(fā)展之間依然具有相關(guān)性。這可能表明，沒有休克的膿毒癥患者在早期液體過量的情況下處于ARDS進(jìn)展的最高風(fēng)險(xiǎn)。

盡管以往的多次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)膿毒癥患者的不同早期復(fù)蘇方案進(jìn)行比較，但是對(duì)于早期液體復(fù)蘇和ARDS進(jìn)展的這種關(guān)系尚未得到很好的研究，并且這些試驗(yàn)并沒有把ARDS發(fā)生率作為結(jié)果來(lái)觀察。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）試驗(yàn)也沒有測(cè)量ARDS的發(fā)生率[23]。本研究發(fā)現(xiàn)疾病的嚴(yán)重程度、肺部感染、休克是膿毒癥患者ARDS進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，這與其他研究結(jié)果一致[8]。此外，還發(fā)現(xiàn)胰腺炎和急腹癥同樣是膿毒癥患者發(fā)生ARDS的危險(xiǎn)因素。這主要是與肺和腹部已被確定為ARDS患者最常見的感染源有關(guān)[24]。其中以肺炎為基礎(chǔ)的膿毒癥導(dǎo)致ARDS進(jìn)展的原因是多因素的。這類患者肺部有直接損傷，以及膿毒癥炎癥性級(jí)聯(lián)引起間接損傷，均可導(dǎo)致ARDS進(jìn)展。此外，ARDS也是重癥胰腺炎的主要并發(fā)癥，是導(dǎo)致急性胰腺炎患者1周內(nèi)死亡的主要原因[25]。輸注血液制品是危重患者肺損傷和ARDS進(jìn)展的已知危險(xiǎn)因素[26]。本研究發(fā)現(xiàn)與ARDS在單變量分析中具有關(guān)聯(lián)性，但是多變量分析卻沒有相關(guān)性，由于本研究只有6.8%的患者接受了血液制品，沒有足夠證據(jù)證明這種關(guān)聯(lián)。

因此對(duì)于早期膿毒癥患者，應(yīng)盡早給予早期液體復(fù)蘇并且控制在合適劑量，早期液體入量過多會(huì)加重膿毒癥患者ARDS的進(jìn)展。此外，本研究的缺陷在于首先，數(shù)據(jù)樣本量較小，仍需擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步說明問題。其次，本研究沒有采集到與膿毒癥患者ARDS進(jìn)展有關(guān)的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，如抗生素和乳酸水平。第三，由于本文為回顧性研究，有一些協(xié)變量的數(shù)據(jù)不完整。最后，本研究?jī)H能證實(shí)關(guān)聯(lián)性，但不能證明因果關(guān)系。因此下一步研究需進(jìn)一步證實(shí)初始流體管理與ARDS發(fā)展之間的關(guān)系。

[1] Johnson C L,Soeder Y,Dahlke M H,et al.Concise Review:Mes-enchymal Stromal Cell-Based Approaches for the Treatment of Acute Respiratory Distress and Sepsis Syndromes[J].Stem Cells TranslMed,2017,6(4):1141-1151.doi:10.1002/sctm.16-0415.

[2] Oliynyk O V,Pereviznyk B O,Yemiashev O V,et al.The Effectiveness of Corticosteroid Usage in Complex Therapy for Severe Sepsis and Acute Respiratory Distress Syndrome in Cases of Severe Traumatic Brain Injury[J].Adv Clin Exp Med,2016,25(6):1223-1226.doi:10.17219/acem/61013.

[3] Day Y J,Chen K H,Chen Y L,et al.Preactivated and Disaggregated Shape-Changed Platelets Protected Against Acute Respiratory Distress Syndrome Complicated by Sepsis Through Inflammation Suppression[J].Shock,2016,46(5):575-586.

[4] Iscimen R,Cartin-Ceba R,Yilmaz M,et al.Risk factors for the development of acute lung injury in patients with septicshock:an observational cohort study[J].Crit Care Med,2008,36(5):1518.doi:10.1097/CCM.0b013e31816fc2c0.

[5] Dellinger R P,Levy M M,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management ofsevere sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.doi:10.1097/CCM.0b013e31827e83af.

[6] Levy M M,Rhodes A,Phillips G S,et al.Surviving Sepsis Campaign:association between performance metricsand outcomes in a 7.5-year study[J].Crit Care Med,2015,43(1):3-12.doi:10.1097/CCM.0000000000000723.

[7] Damiani E,Donati A,Serafini G,et al.Effectof performance improvement programs on compliance with sepsisbundles and mortality:a systematic review and meta-analysis of observationalstudies[J].PLoS ONE,2015,10(5):e0125827.doi:10.1371/journal.pone.0125827.

[8] Mikkelsen M E,Shah C V,Meyer N J,et al.The epidemiology of acute respiratory distress syndrome in patientspresenting to the emergency department with severe sepsis[J].Shock,2013,40(5):375-381.doi:10.1097/SHK.0b013e3182a64682.

[9] Fuller B M,Mohr N M,Dettmer M,et al.Mechanical ventilation and acute lung injury in emergency departmentpatients with severe sepsis and septic shock:an observational study[J].Acad E-merg Med,2013,20(7):659-669.doi:10.1111/acem.12167.

[10] Pro C I,Yealy D M,Kellum J A,et al.Arandomized trial of protocol-based care for early septic shock[J].N Engl J Med,2014,370(18):1683-1693.doi:10.1056/NEJMoa1401602.

[11] Investigators A,Group A C T,Peake S L,et al.Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock[J].NEngl J Med,2014,371(16):1496-1506.doi:10.1056/NEJMoa1404380.

[12] Mouncey P R,Osborn TM,Power G S,et al.Trialof early,goaldirected resuscitation for septic shock[J].N Engl J Med,2015,372(14):1301-1311.doi:10.1056/NEJMoa1500896.

[13] Boyd J H,Forbes J,Nakada T A,et al.Fluid resuscitationin septic shock:a positive fluid balance and elevated centralvenous pressure are associated with increased mortality[J].Crit Care Med,2011,39(2):259-265.doi:10.1097/CCM.0b013e3181feeb15.

[14] Micek S T,Mc Evoy C,Mc Kenzie M,et al.Fluid balance and cardiac function in septic shock as predictors of hospitalmortality[J].Crit Care,2013,17(5):R246.doi:10.1186/cc13072.

[15] Oliveira F S,Freitas F G,Ferreira E M,et al.Positive fluid balance as a prognostic factor for mortality and acutekidney injury in severe sepsis and septic shock[J].J Crit Care,2015,30(1):97-101.doi:10.1016/j.jcrc.2014.09.002.

[16] Sirvent J M,Ferri C,Baro A,et al.Fluid balance in sepsisand septic shock as a determining factor of mortality[J].Am J Emerg Med,2015,33(2):186-189.doi:10.1016/j.ajem.2014.11.016.

[17] Jia X,Malhotra A,Saeed M,et al.Risk factors forARDS in patients receiving mechanical ventilation for＞48h[J].Chest,2008,133:853-861.doi:10.1378/chest.07-1121.

[18] 陳齊紅,鄭瑞強(qiáng),林華,等.不同液體管理策略對(duì)感染性休克患者[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2011,23(3):142-145.

[19] Jozwiak M,Silva S,Persichini R,et al.Extravascular lung water is an independent prognostic factor in patientswith acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med,2013,41(2):472-480.doi:10.1097/CCM.0b013e31826ab377.

[20] Erikson K,Liisanantti J H,Hautala N,et al.Retinal arterial blood flow and retinal changes in patients with sepsis:preliminary study using fluorescein angiography[J].Crit Care,2017,21(1):86.doi:10.1186/s13054-017-1676-3.

[21] Murphy C V,Schramm G E,Doherty J A,et al.The importance of fluid management in acute lung injury secondary toseptic shock[J].Chest,2009,136(1):102-109.doi:10.1378/chest.08-2706.

[22] Chang D W,Huynh R,Sandoval E,et al.Volumeof fluids administered during resuscitation for severe sepsis and septicshock and the development of the acute respiratory distress syndrome[J].JCrit Care,2014,29(6):1011-1015.doi:10.1016/j.jcrc.2014.06.005.

[23] Rivers E,Nguyen B,Havstad S,et al.Earlygoal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J].N Engl J Med,2001,345(19):1368-1377.doi:10.1056/NEJMoa010307.[24]Sheu C C,Gong M N,Zhai R,et al.Theinfluence of infection sites on development and mortality of ARDS[J].Intensive Care Med,2010,36(6):963-970.doi:10.1007/s00134-010-1851-3.

[25] Mangi A M,Bansal V.Pre-hospital use of inhaled corticosteroids and inhaled beta agonists and incidence of ARDS:A population-based study[J].Acta Med Acad,2015,44(2):109-116.doi:10.5644/ama2006-124.138.

[26] Kidane B,Plourde M,Leydier L,et al.RBC transfusion is associated with increased risk of respiratory failure after pneumonectomy[J].J Surg Oncol,2017,115(4):435-441.doi:10.1002/jso.2454.

Risk factors for development of acute respiratory distress syndrome in septic patients

GE Jianhui.

Departmentof Emergency Medicine,the First Hospital of Ninghai County,Ningbo 315600,China

Objective To assess the risk factors of acute respiratory distress syndrome(ARDS)in septic patients.Methods One hundred and forty nine patients with sepsis admitted in emergency department of our hospital from April 2013 to April 2017 were enrolled.Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to assess the risk factors associated with early development of ARDS.ResultsAmong 149 patients ARDS developed in 31 cases(20.8%)after admission and septic shock developed in 25 cases(16.8%).Univariate analysis showed that the occurence of ARDS was significantly associated with APACHE II score,volume of fluid intake within 6h,length of hospital stay,septic shock,pulmonary infection,pancreatitis,blood transfusion,acute abdomen,tachypnea(HR＞30/min),low oxygenemia(SpO2＜95%),hypoproteinemia and FiO2＞0.35(P＜0.05).Multivariate analysis showed that APACHE II score(OR=1.10,95%CI:1.07-1.13),total fluid intake(L)within 6h of admission(OR=1.15,95%CI:1.03-1.29),septic shock(OR=2.57,95%CI:1.62-4.08),pulmonary infection(OR=2.31,95%CI:1.59-3.36),pancreatitis(OR=3.86,95%CI:1.33-11.24),acute abdomen(OR=3.77,95%CI:1.37-10.41)and tachypnea(OR=1.41,95%CI:1.00-1.97)were independent risk factors for ARDS.ConclusionAPACHE II score,septic shock,lung infection,pancreatitis and acute abdomen are early independent risk factors for ARDS in septic patients,while for those with septic shock ARDS is mainly related to the volume of fluid intake.

Sepsis Acute respiratory distress syndrome Early fluid resuscitation

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-1141

315600寧?？h第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

葛建輝，E-mail：wading1012@163.com

2017-05-18）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）