曲源，蔣杰*，權(quán)光南

動脈自旋標記及體素內(nèi)不相干運動成像在膠質(zhì)瘤分級中的應用

曲源1，蔣杰1*，權(quán)光南2

作者單位：
1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院磁共振室，烏魯木齊 830001
2.通用電氣醫(yī)療集團，北京 100176

目的評價動脈自旋標記聯(lián)合體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像在膠質(zhì)瘤分級中的診斷價值。材料與方法納入32例經(jīng)病理證實的膠質(zhì)瘤患者，進行3D動脈自旋標記技術(shù)(artery spin labeling，ASL)及多b值(分別為0 s/mm2、20 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1000 s/mm2、1200 s/mm2) IVIM成像，測量所有患者腦血流量(cerebral blood flow，CBF)值及IVIM雙指數(shù)模型擴散系數(shù)D值，灌注相關(guān)擴散系數(shù)D*及灌注分數(shù)f值，比較高、低級別膠質(zhì)瘤的CBF及IVIM模型參數(shù)。結(jié)果高級別膠質(zhì)瘤CBF值顯著高于低級別膠質(zhì)瘤[分別為(75.6±12.3) ml/(100g?min)和(55.8±8.9) ml/(100g?min)，P＜0.001]。在IVIM參數(shù)中，高級別膠質(zhì)瘤的D*值亦高于低級別膠質(zhì)瘤[分別為(40.3±23.5)×10-3mm2/s和(19.2±7.5)×10-3mm2/s，P＜0.01]，而D值[分別為(0.59±0.15)×10-3mm2/s和(0.73±0.26)×10-3mm2/s，P＞0.05]與f值(分別為11.1±6.9和7.2±4.1，P＞0.05)差異無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合CBF及D*值對膠質(zhì)瘤分級的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.935，其敏感性和特異性分別為91.5%及89.6%。結(jié)論通過3D ASL及IVIM多參數(shù)聯(lián)合分析，進一步提高了術(shù)前腫瘤分級評估的敏感性和特異性，為臨床提供一種無創(chuàng)的更準確的膠質(zhì)瘤分級方法。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；動脈自旋標記：體素內(nèi)不相干運動；磁共振成像；腫瘤分級

Key wordsGlioma; Artery spin labeling; Intravoxel incoherent motion; Magnetic resonance imaging; Neoplasm grading

膠質(zhì)瘤是成人最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤。按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的標準[1]，膠質(zhì)瘤按病理學良性到惡性的程度分為4級，不同級別的腫瘤其治療方式及預后評估有顯著差異。因此，術(shù)前準確地判斷腫瘤的級別有重要的臨床意義。磁共振功能成像可以反映細胞分子水平的病理變化，因而在腫瘤分級方面的價值越來越受到關(guān)注。

灌注成像可以反映組織血供和微血管分布，而腫瘤的級別則與血管生成有密切的聯(lián)系，因而理論上灌注成像技術(shù)可幫助進行膠質(zhì)瘤良惡性的鑒別。動脈自旋標記技術(shù)(artery spin labeling，ASL)則是使用上游動脈血內(nèi)的水分子為對比劑的一種灌注成像技術(shù)[2]。ASL成像技術(shù)繁多，而目前專家共識并推薦的ASL標記技術(shù)為偽連續(xù)脈沖式標記，這種方式不但提高了標記效率，并且能實現(xiàn)腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的精確定量。

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)可以測量活體內(nèi)水分子的擴散運動，而基于單指數(shù)模型定量的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對病變的鑒別診斷有一定的輔助作用。然而，一部分高、低級別膠質(zhì)瘤的ADC值還是存在較大的重疊。在Le等[3-4]體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)的理論中，水分子的運動包括單純水分子的擴散和毛細血管灌注，組織信號強度的改變則基于雙指數(shù)模型。相比單指數(shù)模型的ADC值，雙指數(shù)模型的擴散系數(shù)D值、假擴散系數(shù)D*值及灌注分數(shù)f值則對擴散運動的描述要更接近真實情況。

上述兩項成像方法中，單個技術(shù)對膠質(zhì)瘤分級中的應用在國內(nèi)外已有一些探討，但聯(lián)合兩者對膠質(zhì)瘤分級的研究國內(nèi)外報道不多，而且大多基于3.0 T平臺。本研究在1.5 T磁共振上聯(lián)合3D ASL成像及IVIM技術(shù)，探討CBF結(jié)合IVIM參數(shù)定量在膠質(zhì)瘤分級中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究通過我院倫理委員會批準并獲得所有患者的知情同意。納入2014年5月至2016年8月期間到我院就診的膠質(zhì)瘤患者36例，其中男性20例，女性16例。年齡23～74歲，平均年齡43歲。納入標準：(1)磁共振檢查均在治療前進行；(2)所有診斷結(jié)論均基于2007年WHO分級標準。排除標準：(1)圖像質(zhì)量不能滿足要求，如患者頭動；(2)腫瘤實體部分太小，無法測量。4例患者圖像有明顯運動偽影而排除。最終有32例納入研究，其中I級7例，Ⅱ級6例，Ⅲ級9例，IV級10例。

1.2 儀器與方法

采用GE HDxt 1.5 T超導型MR系統(tǒng)。掃描線圈使用8通道頭線圈。掃描序列：(1)Ax T2 Propeller，視野 24 cm×24 cm，回波時間 124 ms，矩陣352×352，層厚6 mm，層間距2 mm，激勵次數(shù)2。(2)Ax 3D T1 BRAVO增強序列，視野24 cm×24 cm，矩陣 256×256，層厚2 mm，激勵次數(shù)2。(3)多b值A(chǔ)x DWI，視野 24 cm×24 cm，矩陣128×128，層厚6 mm，層間距 2 mm，b值分別為0 s/mm2、20 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、800 s/mm2、1000 s/mm2、1200 s/mm2。(4)Ax 3D ASL，視野 24 cm×24 cm，延遲標記時間(post label delay，PLD)1525 ms，層厚4 mm，采用螺旋狀K空間填充方式，采集8螺旋，每個螺旋采集512點，激勵次數(shù)3。

1.3 圖像分析

在GE Advantage Workstation 4.6工作站上，用ASL及MADC軟件分別測量腫瘤的CBF值和IVIM參數(shù)。IVIM參數(shù)計算基于以下公式：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中D值為擴散系數(shù)，代表純的水分子擴散運動，單位為mm2/s；D*值為假擴散系數(shù)，代表灌注相關(guān)的擴散運動，單位為mm2/s；f值為灌注分數(shù)。兩名影像碩士研究生在有經(jīng)驗的主治醫(yī)師指導下分別在病變區(qū)取6個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)進行測量，ROI選擇盡量避開壞死區(qū)，在實質(zhì)區(qū)以CBF/D/D*/f偽彩圖上數(shù)值最高/低的區(qū)域，取這6個ROI的平均值作為最終數(shù)值，最后由一名副主任醫(yī)師對數(shù)據(jù)進行復核。當在CBF/D/D*/f值圖上不易確定時，與T2圖及b＝0時的DWI圖對照辨認準確定位后測量，以避免誤差。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，對高低級別膠質(zhì)瘤的CBF及IVIM參數(shù)采用獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計分析，并利用受試者工作特性曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)評估存在統(tǒng)計學差異的各參數(shù)值對于膠質(zhì)瘤分級的診斷效能。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 影像表現(xiàn)及CBF和IVIM參數(shù)

膠質(zhì)瘤常規(guī)掃描表現(xiàn)，ASL-CBF和IVIM各參數(shù)圖像見圖1、2。統(tǒng)計分析結(jié)果表明，高級別腦膠質(zhì)瘤的CBF值、D、D*及f值分別為(75.6±12.3)ml/(100g?min)、(0.59±0.15)×10-3mm2/s、(40.3±23.5)×10-3mm2/s和11.1±6.9，而低級別膠質(zhì)瘤的CBF 值、D、D*及f值分別為(55.8±8.9) ml/(100g?min)、(0.73±0.26)×10-3mm2/s、 (19.2±7.5)×10-3mm2/s和7.2±4.1，其中高級別膠質(zhì)瘤的CBF及D*值均高于低級別膠質(zhì)瘤，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，而D值及f值差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

2.2 ROC曲線分析

在高、低級別腦膠質(zhì)瘤的分級中，CBF值曲線下面積(area under curve，AUC)為0.891， D*值的AUC為0.794，CBF值聯(lián)合D*值的AUC為0.935。當CBF臨界值為61.5 ml/(100g?min)時，其敏感性為84.2%，特異性為76.9%；當D*臨界值為26.4×10-3mm2/s時，其敏感性為78.4%，特異性為84.6%(圖3)。聯(lián)合CBF及D*值診斷的敏感性和特異性分別為91.5%及89.6%。

圖1 男性，36歲，右額葉占位性病變，病理證實為膠質(zhì)瘤Ⅱ級。A：常規(guī)T2平掃；B：ASL-CBF圖；C：單指數(shù)模型ADC圖；D：D圖；E：D*圖；F：灌注分數(shù)f圖 圖2 女性，55歲，右額葉占位性病變，周圍可見明顯水腫，病理證實為膠質(zhì)瘤Ⅲ級。A：常規(guī)T2平掃；B：ASL-CBF圖；C：單指數(shù)模型ADC圖；D：D圖；E：D*圖；F：灌注分數(shù)f圖Fig. 1 36-year-old male patient with right frontal lobe lesion and the pathology confirmed grade Ⅱ glioma. A: Routine T2WI; B: ASL-CBF Map; C:Mono-exponential ADC Map; D: D Map; E: D*Map; F: f Map. Fig. 2 55-year-old female patient with right frontal lobe lesion and massive edema. The pathology confirmed grade Ⅲ glioma. A: Routine T2WI; B: ASL-CBF Map; C: Mono-ADC Map; D: D Map; E: D*Map; F: f Map.

3 討論

3.1 灌注成像對膠質(zhì)瘤分級評價

腫瘤新生血管的旺盛程度是膠質(zhì)瘤分級的重要依據(jù)，高級別膠質(zhì)瘤的血管生成的程度明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，因而對腫瘤新生血管的間接評價有助于準確地分級。灌注加權(quán)成像能評價腫瘤組織的血流量，因此可以反映局部血管生成的豐富程度，因而可以幫助腫瘤分級。傳統(tǒng)的磁敏感動態(tài)灌注成像(dynamic susceptibility contrast，DSC)在進行CBF定量時，要考慮諸多因素的影響，首先必須選擇動脈輸入函數(shù)，其次血腦屏障的完整性也對定量結(jié)果有直接影響，再次，磁敏感灌注成像采用回波平面成像(echo planar imaging，EPI)的信號讀取方式，在磁敏感效應顯著的區(qū)域會引起圖像嚴重的變形。以上種種因素都限制了DSC技術(shù)的進一步應用。本研究采用的灌注成像技術(shù)為動脈自旋標記，這種方法采用內(nèi)源性水分子作為示蹤劑，和磁敏感對比劑灌注成像相比，無需考慮動脈輸入函數(shù)，也不受血腦屏障是否完整的影響，可進行精準定量。動脈自旋標記按標記方式可分為脈沖式(pulsed ASL，PASL)和連續(xù)式(continuous ASL，CASL)。PASL使用絕熱脈沖對成像層面上方的厚塊進行翻轉(zhuǎn)，而CASL則使用連續(xù)射頻脈沖標記上方直至達到穩(wěn)態(tài)，PASL及CASL均有各自的優(yōu)勢和缺陷。本研究結(jié)果表明，pCASL對于磁敏感效應顯著部位的病灶也能清楚顯示灌注結(jié)果，對于灌注的精準量化提供了保證。高級別膠質(zhì)瘤的CBF值顯著高于低級別膠質(zhì)瘤，這與Wolf等[5]研究結(jié)果一致，即ASL灌注成像可以幫助進行膠質(zhì)瘤的分級。與以往的研究均基于3.0 T磁共振不同，本研究在1.5 T上進行研究，其信噪比和T1弛豫時間都與3.0 T不同，也會對灌注的定量結(jié)果產(chǎn)生影響。

表1 高、低級別膠質(zhì)瘤CBF及IVIM模型參數(shù)比較Tab.1 The comparison of CBF and IVIM parameters between high and low grade gliomas

圖3 動脈自旋標記ASL-CBF及IVIM模型參數(shù)對膠質(zhì)瘤分級診斷ROC曲線圖Fig. 3 The ROC curve of parameters of ASL-CBF and bi-exponential IVIM for grading gliomas.

3.2 體素內(nèi)相位不相干運動對膠質(zhì)瘤分級評價

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腦實質(zhì)擴散成像信號的衰減基于多指數(shù)模型，而目前采用最多最便于解釋的為體素內(nèi)不相干運動的雙指數(shù)模型，即將信號的變化歸因為水分子的擴散和毛細血管微循環(huán)兩個方面，可以同時得到擴散系數(shù)D、灌注擴散系數(shù)D*值和灌注分數(shù)f值。已有研究表明，IVIM的參數(shù)在肝臟病變[6-7]、乳腺病變[8]、前列腺癌[9]及直腸癌分級[10]等的臨床診斷及鑒別診斷的價值要優(yōu)于單一的ADC值。本研究結(jié)果也證實，高級別膠質(zhì)瘤的D*值要高于低級別膠質(zhì)瘤，而D、f值尚無差異，這與Bisdas等[11-12]的研究結(jié)果類似，而與國內(nèi)林園凱等[13]的研究有不同之處。D值代表真實擴散，可以反映病變的細胞密度，而f值反映體素內(nèi)快速擴散所占的體積分數(shù)，因而理論上高級別膠質(zhì)瘤的D值應該降低，而f值應該升高。筆者考慮結(jié)果不同的原因之一可能在于b值選擇的差異，在林園凱等[13]的研究中，最大b值達到了3500 s/mm2。有文獻報道[14]，當b值超過2000 s/mm2以后，水分子的擴散會表現(xiàn)為非高斯分布，信號強度的衰減又會變成另外一種數(shù)學模型。同時筆者考慮，b值使用越高，就需要更長的掃描時間保證信噪比，而掃描時間的延長會增強患者頭部運動的風險，反而引起數(shù)據(jù)測量的偏差?；谏鲜隹紤]，在掃描時選擇的最大b值為1200 s/mm2。其次，ROI的選擇也對結(jié)果影響很大，本研究盡可能選擇腫瘤實體部分，但ROI的信號會受到周圍毛細血管甚至腦脊液信號的影響。另外，Lemke等[15]認為，掃描序列的參數(shù)的設(shè)置尤其是回波時間(echo time，TE)對于f值有一定的影響，本研究中使用的1.5 T其梯度場強要低于3.0 T，因此TE會不同于3.0 T，f值則會受到影響。本研究發(fā)現(xiàn)，高級別膠質(zhì)瘤的D*值均高于低級別膠質(zhì)瘤，這一結(jié)果也符合IVIM的理論基礎(chǔ)，即D*值可以反映組織的灌注信息，而高級別膠質(zhì)瘤的灌注要更加旺盛。

3.3 聯(lián)合兩種技術(shù)對膠質(zhì)瘤分級評價

ASL可以反映腫瘤血供豐富程度，而IVIM參數(shù)中的D*值從不同的理論假設(shè)也能反映腫瘤組織的灌注情況，因而從理論上聯(lián)合兩種技術(shù)能進一步反映腫瘤組織毛細血管豐富程度，推測病理類型。本研究結(jié)果也表明，相比單個CBF及D*值，聯(lián)合CBF及D*值更進一步提高了膠質(zhì)瘤分級的準確性。

3.4 不足之處與下一步工作

本研究也有一些不足之處，首先，研究納入的病例較少，仍需要進一步收集病例來驗證本研究的初步結(jié)果。其次，掃描序列的參數(shù)設(shè)置也對結(jié)果有直接影響。ASL掃描過程中，PLD時間的設(shè)定至關(guān)重要。本研究對所有患者掃描均選擇常規(guī)推薦的1525 ms，但實際上，不同患者、不同病灶的血流速度不同，固定PLD時間會造成灌注結(jié)果的誤差。IVIM參數(shù)設(shè)置中b值的個數(shù)和大小對結(jié)果有直接影響，Lemke等[16]建議使用30個以上的b值會更好地評估IVIM各參數(shù)，但考慮到時間因素的影響，10個以上、分布合理的b值也可以滿足實驗要求，本研究正是參考了這一建議，在筆者瀏覽范圍之內(nèi)，b值的大小和數(shù)量并沒有統(tǒng)一，上述問題將在臨床工作中繼續(xù)探索。

總之，本研究通過3D ASL及IVIM多參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合CBF和D*值可進一步提高術(shù)前腫瘤分級評估的敏感性和特異性，為臨床提供一種無創(chuàng)的更準確的膠質(zhì)瘤分級方法。

[References]

[1] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System. Acta Neuropathol, 2007, 114(2): 97-109.

[2] Alsop DC, Detre JA, Golay X, et al. Recommended implementation of arterial spin-labeled perfusion MRI for clinical applications: A consensus of the ISMRM perfusion study group and the European consortium for ASL in dementia. Magn Reson Med, 2015, 73(6): 102-116.

[3] Le BD, Breton E, Lallemand D, et al. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders. Radiology, 1986, 161(2): 401-407.

[4] Lima M, Le Bihan D. Clinical intravoxel incoherent motion and diffusion MR imaging: Past, present, and future. Radiology, 2016,278(1): 13-32.

[5] Wolf RL, Wang J, Wang S, et al. Grading of CNS neoplasms using continuous arterial spin labeled perfusion MR imaging at 3.0 Tesla. J Magn Reson Imaging, 2005, 22(4): 475-482.

[6] Joo L, Lee MJ, Yoon JH, et al. Nonalcoholic fatty liver disease:intravoxel incoherent motion diffusion weighted MR imaging-an experimental study. Radiology 2014, 270(1): 131-140.

[7] Guiu B, Petiee JM, Capitan V, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion weighted MR imaging in nonalcoholic fatty liver disease: a 3.0 T MR study. Radiology, 2012, 265(1): 96-103.

[8] Che SN, Cui XL, Li J, et al. The value of intravoxel incoherent motion model of diffusion weighted imaging in differentiating benign from malignant breast lesions. Chin J Magn Reson Imaging, 2015,6(7): 506-512.車樹楠, 崔曉琳, 李靜, 等. MR擴散加權(quán)成像體素內(nèi)不相干運動模型對于乳腺良惡性病變診斷價值的研究. 磁共振成像, 2015, 6(7):506-512.

[9] Wan HY, Bi YQ, Yi Y, et al. Investigation of prostate cancer using intravoxel incoherent motion MR imaging. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, 6(6): 445-449.萬紅燕, 畢蕓祺, 衣巖, 等. 基于體素內(nèi)不相干運動的MR擴散加權(quán)成像對前列腺癌診斷價值的初步研究. 磁共振成像, 2015, 6(6):445-449.

[10] Zhang DX, Zhu SC, Guan S, et al. The value of MR intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging in T stage and differentiated degree of rectal adenocarcinomag. Chin J Magn Reson Imaging, 2016, 7(8): 561-566.張單霞, 朱紹成, 管樞, 等. MR體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像對直腸腺癌T分期及分化程度的應用價值研究. 磁共振成像, 2016,7(8): 561-566.

[11] Bisdas S, Koh TS, Roder C, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR of gliomas: feasibility of the method and initial results. Neuroradiology, 2013, 55(10): 1189-1196.

[12] Bai Y, Lin YS, Tian J, et al. Grading of gliomas by using monoexponential, biexponential, and stretched exponential diffusion-weighted MR imaging and diffusion kurtosis MR imaging.Radiology, 2016, 278(2): 496-504.

[13] Lin YK, Li JR, Zhang ZQ, et al. Evaluation of IVIM and ASL in the diagnosis of gliomas: A comparative study. Clin J Radiol, 2015,34(1): 8-13.林園凱, 李建瑞, 張志強, 等. 體素不相干運動與三維動脈自旋標記在膠質(zhì)瘤中的對照研究. 臨床放射學雜志, 2015, 34(1): 8-13.

[14] Jensen JH, Helpern JA, Ramani A, et al. Diffusional kurtosis imaging: The quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging. Magn Reson Med, 2005,53(6): 1432-1440.

[15] Lemke A, Laun FB, Simon D, et al. An in vivo verification of the intravoxel incoherent motion effect in diffusion-weighted imaging of the abdomen．Magn Reson Med, 2010, 64(6): 1580-1585．

[16] Lemke A, StieltjesB, Schad LR, et al. Toward an optimal distribution of b values for intravoxel incoherent motion imaging. Magn Reson Imaging, 2011, 29(3): 766-776.

Application of artery spin labeling and intravoxel incoherent motion MR study in the grading of gliomas

QU Yuan1, JIANG Jie1*, QUAN Guang-nan2

1Department of MR, People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumchi 830001, China
2GE Healthcare, Beijing 100176, China
*Correspondence to: Jiang J, E-mail: quer_1@163.com

Objective:To evaluate the diagnostic value of combining 3D artery spin labeling and intravoxel incoherent motion in grading of cerebral gliomas.Materials and Methods:A total of 32 patients with histopathology proved gliomas (13 low grade,19 high grade) were included in this study. 3D ASL and multi-b IVIM images were retrospectively analyzed. The ASL and IVIM data were processed on workstation to get the CBF and D, D*, f values. The results were compared among high grade and low grade groups andP＜0. 05 was regarded as statistically significant.Results:CBF were significantly higher in high grade gliomas than lower grade gliomas [(75.6±12.3) ml/(100g?min), (55.8±8.9) ml/(100g?min), respectively;P＜0.001]. In bi-exponential IVIM model, the high grade gliomas of D*value also showed significantly higher than lower grade gliomas group [(40.3±23.5)×10-3mm2/s, (19.2±7.5)×10-3mm2/s, respectively;P＜0.01)], but there had no difference of D [(0.73±0.26)×10-3mm2/s, (0.59±0.15)×10-3mm2/s, respectively;P＞0.05)] and f (11.1±6.9, 7.2±4.1, respectively;P＞0.05).The area under AUC of combination of CBF and D*for glioma grading was 0.935 and corresponding diagnostic sensitivity and specificity were 91.5% and 89.6%.Conclusion:The combination of 3D ASL and IVIM parameters can be used to differentiate high grade glioma and low grade glioma. Combination of CBF and D*value obtain better diagnostic performance than other parameters.

3 Feb 2017, Accepted 23 Mar 2017

蔣杰，E-mail：quer_1@163.com

2017-02-03

接受日期：2017-03-23

R445.2；R739.41

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.04.002

曲源, 蔣杰, 權(quán)光南. 動脈自旋標記及體素內(nèi)不相干運動成像在膠質(zhì)瘤分級中的應用. 磁共振成像, 2017, 8(4):243-247.