沈媛媛，王愛麗，程 凱，張冉冉，劉成霞

山東省濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1.消化內(nèi)科;2.甲狀腺乳腺外科，山東濱州256600

MIF抗體對(duì)大腸癌癌前病變及大腸癌 MIF、VEGF、PDGF表達(dá)的影響

沈媛媛1，王愛麗1，程 凱2，張冉冉1，劉成霞1

山東省濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1.消化內(nèi)科;2.甲狀腺乳腺外科，山東濱州256600

目的 通過二甲基肼建立大鼠大腸癌前病變及大腸癌模型，從血管新生的角度初步探討巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)抗體對(duì)大腸變異隱窩病灶(aberrant crypt foci，ACF)及大腸癌中MIF、VEGF、PDGF表達(dá)的影響。方法 通過二甲基肼誘導(dǎo)大鼠發(fā)生大腸癌癌前病變ACF及大腸癌模型，采用ELISA及免疫組化方法研究MIF抗體對(duì)大鼠早期癌變腸黏膜及大腸癌形成后癌瘤中MIF表達(dá)的影響，并觀察MIF抗體對(duì)ACF、癌瘤的數(shù)量及VEGF、PDGF表達(dá)的影響。結(jié)果 MIF抗體可顯著抑制ACF數(shù)量及癌瘤的數(shù)量(P＜0.01)，并且顯著抑制MIF、VEGF、PDGF的表達(dá)。結(jié)論 MIF抗體在二甲基肼誘導(dǎo)的大鼠大腸癌癌變過程中有抑制作用，這種作用可能與抑制ACF生成及MIF、VEGF、PDGF表達(dá)有關(guān)，因此，MIF抗體可能成為大腸腫瘤抗血管生成治療的新靶點(diǎn)。

MIF抗體;大腸變異隱窩病灶;大腸癌;血管生成

大腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類健康，提高大腸癌治愈率的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)和治療大腸癌癌前病變。研究報(bào)道，變異隱窩區(qū)(aberrant crypt foci，ACF)是鏡下可見的最早的黏膜損傷［1］，其數(shù)量與大腸腫瘤性腺瘤的發(fā)生有明顯相關(guān)性［2］。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展依賴血管新生［3］，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)作為一種炎癥核心因子，在腫瘤血管新生中亦發(fā)揮重要作用［4］。本實(shí)驗(yàn)通過二甲基肼誘導(dǎo)大鼠癌前病變大腸異常隱窩及大腸癌模型，在血清學(xué)與組織學(xué)水平上觀察MIF與血管新生有關(guān)的細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的關(guān)系，并初步研究MIF抗體對(duì)ACF數(shù)量、大腸癌發(fā)生的影響及對(duì)MIF、VEGF和PDGF表達(dá)的影響。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物模型 實(shí)驗(yàn)用Wistar大鼠100只(雌雄各半，平均年齡5周齡，平均體質(zhì)量70 g，由濱州醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室提供)，在溫度24℃、濕度50%左右的條件下飼養(yǎng)，喂以常規(guī)飼料，適應(yīng)1周后，隨機(jī)分為5組，具體如下:空白組:每周腹腔內(nèi)注射生理鹽水1 ml/100 g;ACF對(duì)照組:腹腔注射二甲基肼25 mg/kg+生理鹽水1 ml/100 g，每周1次，連續(xù)12周;大腸癌對(duì)照組:腹腔注射二甲基肼25 mg/kg+生理鹽水1 ml/100 g，每周1次，連續(xù)20周;MIF抗體ACF治療組:腹腔注射二甲基肼25 mg/kg+生理鹽水1 ml/100 g+MIF抗體400 μg/只，連續(xù)12周;MIF抗體大腸癌治療組:腹腔注射二甲基肼25 mg/kg+生理鹽水1 ml/100 g+MIF抗體400 μg/只，連續(xù)20周。以上大鼠每周稱重1次，并根據(jù)體質(zhì)量改變生理鹽水、二甲基肼劑量。

1.2 大鼠ACF檢測 實(shí)驗(yàn)第13周，隨機(jī)選取空白組大鼠10只及全部20只ACF對(duì)照組大鼠、20只MIF抗體ACF治療組大鼠用于ACF檢測。100 g/L水合氯醛麻醉，腹主動(dòng)脈取血后斷頭處死大鼠，快速分離大腸并切下，參照Bird的方法［5］固定標(biāo)本和染色，具體如下:用生理鹽水沖洗腸內(nèi)容物，將整根大腸鋪平夾于兩層濾紙之間，固定于100 g/L中性緩沖福爾馬林溶液中，至少24 h。固定好的標(biāo)本用2 g/L美藍(lán)染色3～5 min，立即在40×光學(xué)顯微鏡下觀察并計(jì)數(shù)ACF數(shù)量。比較空白組、ACF對(duì)照組和MIF抗體ACF治療組ACF數(shù)量變化。

1.3 大鼠大腸癌檢測 實(shí)驗(yàn)第21周，將剩余10只空白組大鼠及全部20只大腸癌對(duì)照組大鼠、20只MIF抗體大腸癌治療組大鼠用腹腔注射100 g/L水合氯醛，腹主動(dòng)脈取血后斷頭處死，快速分離大腸并切下，縱向剖開，用生理鹽水沖洗腸內(nèi)容物，展開鋪于玻璃板上，計(jì)算每只大鼠大腸癌瘤數(shù)量，最后用100 g/L中性緩沖福爾馬林溶液固定。固定后，梯度酒精脫水，石蠟包埋并5 mm切片，每組選取2張進(jìn)行常規(guī)HE染色。

1.4 ELISA及免疫組化 將各組血標(biāo)本離心并取血液上清，凍存于-80℃冰箱備用。在進(jìn)行ELISA前將各組血液上清復(fù)溫，并按照ELISA試劑盒說明書檢測MIF。

將各組石蠟標(biāo)本5 mm切片后，隨機(jī)選取2張進(jìn)行MIF、VEGF、PDGF免疫組化染色，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，所有試劑盒均購自武漢博士德公司。以已知陽性結(jié)果作為陽性對(duì)照，PBS液作為陰性對(duì)照。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量間相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson等級(jí)相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MIF抗體對(duì)大鼠ACF形成的影響 實(shí)驗(yàn)第13周，處死的10只空白組大鼠大腸中無ACF形成，20只ACF對(duì)照組大鼠及20只MIF抗體ACF治療組大鼠的大腸中均有ACF形成(見圖1)。MIF抗體ACF治療組每只大鼠的大腸ACF總數(shù)明顯低于ACF對(duì)照組大鼠(P ＜0.01，見表1)。

2.2 MIF抗體對(duì)大鼠大腸癌發(fā)生的影響 實(shí)驗(yàn)第21周，處死的10只空白組大鼠大腸中無大腸癌發(fā)生，20只大腸癌對(duì)照組大鼠及20只MIF抗體大腸癌治療組大鼠的大腸中均有大腸癌形成(見圖2)。與大腸癌對(duì)照組相比，MIF抗體大腸癌治療組的大鼠大腸癌發(fā)生率明顯受抑制(P＜0.01，見表2)。

表1 MIF抗體對(duì)大鼠ACF的影響(±s)Tab 1 Effect of MIF antibody on ACF formation in rats(±s)

表1 MIF抗體對(duì)大鼠ACF的影響(±s)Tab 1 Effect of MIF antibody on ACF formation in rats(±s)

注:與ACF對(duì)照組比較，*P＜0.01。

組別 只數(shù) ACF總數(shù) 抑制率(%)空白組 10 0—ACF對(duì)照組 20 115.20±14.12 —MIF抗體ACF治療組 20 52.40±7.35*54.5

2.3 MIF抗體對(duì)大鼠大腸癌癌變過程中MIF表達(dá)的影響 ELISA檢測各組血清MIF含量，與空白組相比，ACF對(duì)照組、MIF抗體ACF治療組、大腸癌對(duì)照組及MIF抗體大腸癌治療組大鼠血清MIF含量明顯升高(P＜0.01);ACF對(duì)照組MIF含量明顯高于MIF抗體ACF治療組(P＜0.01);大腸癌對(duì)照組MIF含量明顯高于MIF抗體大腸癌治療組(P＜0.01);大腸癌對(duì)照組MIF含量明顯高于ACF對(duì)照組(P＜0.01，見表3)。

表3 各組血清MIF含量(±s，pg/ml)Tab 3 Expression of MIF in serum in each group(±s，pg/ml)

表3 各組血清MIF含量(±s，pg/ml)Tab 3 Expression of MIF in serum in each group(±s，pg/ml)

注:與空白組相比，aP＜0.05;與 ACF對(duì)照組相比，bP＜0.05;與大腸癌對(duì)照組，cP＜0.05。

組別MIF空白組1.6±0.3 ACF對(duì)照組 20.1±4.8aMIF抗體ACF治療組 12.7±3.6ab大腸癌對(duì)照組 78.0±7.5abMIF抗體大腸癌治療組 51.2±8.5ac

2.4 MIF抗體對(duì)大腸癌癌變過程中 MIF、VEGF、PDGF表達(dá)影響 免疫組化法檢測各組MIF表達(dá)，實(shí)驗(yàn)第13周，MIF、VEGF、PDGF在 ACF對(duì)照組及 MIF抗體ACF治療組均有表達(dá)(見圖3)，MIF抗體ACF治療組可明顯抑制MIF、VEGF、PDGF表達(dá)，使用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，MIF與VEGF、PDGF表達(dá)呈顯著正相關(guān)(P ＜0.05);實(shí)驗(yàn)第21周，MIF、VEGF、PDGF在大腸癌對(duì)照組及MIF抗體大腸癌治療組呈高表達(dá)(見圖4)，且MIF抗體大腸癌治療組可顯著抑制MIF、VEGF、PDGF，使用 Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，MIF與 VEGF、PDGF表達(dá)呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。

圖1 大鼠ACF形成(HE 400×) A:ACF對(duì)照組;B:MIF抗體ACF治療組;圖2 大鼠大腸癌形成(HE 400×) A:大腸癌對(duì)照組;B:MIF抗體大腸癌治療組Fig 1 The formation of ACF in rats(HE 400×) A:ACF control group;B:MIF-antibody ACF treatment group;Fig 2 The formation of colorectal cancer in rats(HE 400×) A:colorectal cancer control group;B:MIF-antibody colorectal cancer treatment group

圖3 免疫組化法檢測各組13周時(shí)MIF、PDGF、VEGF表達(dá)(200×) A:ACF對(duì)照組MIF表達(dá);B:MIF抗體ACF治療組MTF表達(dá);C:ACF對(duì)照組PDGF表達(dá);D:MIF抗體ACF治療組PDGF表達(dá);E:ACF對(duì)照組VEGF表達(dá);F:MIF抗體ACF治療組VEGF表達(dá)Fig 3 Expressions of MIF，PDGF，VEGF in each group at the 13 rd week by immunochemical staining(200×) A:MIF expression in ACF control group;B:MIF expression in MIF antibody ACF treatment group;C:PDGF expression in ACF control group;D:PDGF expression in MIF antibody ACF treatment group;E:VEGF expression in ACF control group;F:VEGF in MIF antibody ACF treatment group

圖4 免疫組化檢測各組21周時(shí) MIF、PDGF、VEGF表達(dá)(400×) A:大腸癌對(duì)照組MIF表達(dá);B:MIF抗體大腸癌治療組MIF表達(dá);C:大腸癌對(duì)照組PDGF表達(dá);D:MIF抗體大腸癌治療組PDGF表達(dá);E:大腸癌對(duì)照組VEGF表達(dá);F:MIF抗體大腸癌治療組VEGF表達(dá)Fig 4 MIF，PDGF，VEGF expressions in each group at the 21st week by immunochemical staining(400×) A:MIF expression of colorectal cancer control group;B:MIF expression in MIF antibody colorectal cancer treatment group;C:PDGF expression of colorectal cancer control group;D:PDGF expression in MIF antibody colorectal cancer treatment group;E:VEGF expression of colorectal cancer control group;F:VEGF in MIF antibody colorectal cancer treatment group

3 討論

大腸癌是世界范圍內(nèi)的常見惡性疾病，雖然我國發(fā)病率低于發(fā)達(dá)國家，但隨著國民生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，大腸癌的發(fā)病率在我國有逐年上升的趨勢(shì)。大腸癌癌變學(xué)說包括:“腺瘤 -癌”學(xué)說、“denovo癌”學(xué)說、“鋸齒狀腺瘤 -腺癌”學(xué)說［6-8］。最廣為接受的學(xué)說為“正常上皮-增生上皮-腺瘤-癌-轉(zhuǎn)移癌”途徑。自1987年Bird利用實(shí)體鏡在大腸癌動(dòng)物模型中首次發(fā)現(xiàn)了ACF，在隨后一系列臨床及動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，ACF是大腸癌發(fā)病路徑中顯微鏡下發(fā)現(xiàn)的最早的黏膜損傷，它的出現(xiàn)明顯早于不典型增生及腺瘤，并在遺傳、表觀遺傳、免疫組化和組織病理等方面的改變影響著腫瘤發(fā)生，且ACF的數(shù)量與結(jié)直腸高危腫瘤(即直徑＞1 cm和/或絨毛狀、和/或重度不典型增生、浸潤癌)的發(fā)生有明顯的相關(guān)性，因此，它被稱為最早的大腸癌癌前病變［9］，通過放大內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡或普通內(nèi)鏡下應(yīng)用亞甲藍(lán)或靛胭脂染色都可不同程度顯示，其不同于正常腸腺之處在于染色后腺管顏色加深、面積擴(kuò)大;光鏡下腺管管腔口呈橢圓、鋸齒、裂隙狀等不規(guī)則改變，上皮層增厚并輕微隆起，將這樣的單個(gè)或聚集成灶的異常隱窩稱為ACF［10］。大腸癌及大腸癌癌前病變動(dòng)物模型的建立，目前除人類瘤株移植裸鼠外，各種化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的動(dòng)物模型也比較常見，二甲基肼是一類經(jīng)典的致癌劑，常用劑量在不同作用時(shí)間能夠誘導(dǎo)大鼠形成ACF及大腸癌［11］，該模型已成功用于檢測和評(píng)價(jià)大腸癌化學(xué)預(yù)防和早期治療的機(jī)制研究。

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜過程，涉及多個(gè)因素，其中新生血管形成是關(guān)鍵步驟［12］。腫瘤組織的增殖及生長需要新生血管為其提供氧氣和養(yǎng)料并清除代謝產(chǎn)物，如果血管中斷，則腫瘤生長不會(huì)超過1 mm3。抑制腫瘤新生血管生成的關(guān)鍵是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，目前已知VEGF、FGF、PDGF等多種腫瘤血管生長因子作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過促進(jìn)其增殖和遷移、血管基底膜及內(nèi)皮細(xì)胞胞外基質(zhì)的降解和毛細(xì)血管形成等在血管新生中發(fā)揮作用，因此，這些細(xì)胞因子常作為抑制血管形成的作用靶點(diǎn)。其中，VEGF是迄今研究最成熟的細(xì)胞因子，它對(duì)腫瘤血管新生有著肯定的作用，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面特定的跨膜受體FLK-1、KDR結(jié)合，誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化和血管內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)并刺激有絲分裂，從而促進(jìn)新生血管生成;雖然PDGF具體機(jī)制尚不明確，但目前研究認(rèn)為，它可能通過降低抑制內(nèi)皮細(xì)胞的胸苷水平而促進(jìn)血管生成，并通過對(duì)血管周細(xì)胞增殖和遷移的調(diào)控參與血管的新生和成熟過程。在大腸癌及癌前病變中兩者的含量有明顯的差異［13］。VEGF和PDGF可從血管生成角度反映大腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程。

MIF作為一種傳統(tǒng)的免疫炎性因子，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，并通過信號(hào)通路CD74/CD44受體結(jié)合來活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié) ERK1/2 MAPK信號(hào)途徑，并與 CXCR2和CXCR4結(jié)合，發(fā)揮其在腫瘤增殖、分化及血管生成方面的作用［14］。目前已發(fā)現(xiàn)，抗MIF抗體可抑制體外人臍靜脈上皮細(xì)胞增殖，向C26荷瘤小鼠注射后，明顯抑制腫瘤生長［15］;在人正常大腸黏膜、大腸腺瘤和大腸癌組織及相應(yīng)患者的血清中，MIF的表達(dá)依次增加，且與大腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16］;在小鼠大腸肝轉(zhuǎn)移模型中，靶向MIF siRNA能顯著降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，可能與下調(diào)VEGF及減少微血管密度有關(guān)［17］。因此，以MIF作為大腸癌預(yù)防、治療、防治轉(zhuǎn)移及預(yù)后判斷有著潛在的發(fā)展前景。

綜上所述，大鼠大腸癌模型、ACF模型血清及組織學(xué)中MIF、VEGF、PDGF均顯著高于正常對(duì)照大鼠血清及組織，且大腸癌模型血清及組織學(xué)中MIF、VEGF、PDGF表達(dá)明顯高于ACF模型組血清及組織學(xué)。應(yīng)用MIF抗體作用于大鼠大腸癌及ACF模型后，能顯著抑制 MIF、VEGF及 PDGF的表達(dá)，且 MIF與 VEGF、PDGF呈正相關(guān)。因此，抗MIF抗體可能通過抑制腫瘤的血管生成而抑制大腸癌癌前病變的產(chǎn)生及大腸癌的發(fā)展，為大腸癌的早診、早治提供新靶點(diǎn)。

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Effects of MIF antibody on expressions of MIF，VEGF and PDGF in precancerous lesions and colorectal cancer

SHEN Yuanyuan1，WANG Aili1，CHENG Kai2，ZHANG Ranran1，LIU Chengxia1
1.Department of Gastroenterology;2.Department of Thyroid and Breast Surgery，Affiliated Hospital of Binzhou Medical University，Binzhou 256600，China

ObjectiveTo investigate the significance of MIF antibody on anti-vascular mechanism and expressions of MIF，VEGF and PDGF in 1，2-dimethylhydrazine(DMH)-induced colorectal aberrant crypt foci(ACF)and colorectal cancer rats model.MethodsColorectal ACF and colorectal cancer model were induced by DMH.The expressions of MIF was detected by ELISA and immunohistory-chemistry，and the ACF amounts，cancer genesis and the expressions of VEGF and PDGF affected by MIF antibody were observed.ResultsThe amounts of ACF and cancer were significantly inhibited by MIF antibody(P＜0.01).The expressions of MIF，VEGF and PDGF were significantly inhibited by MIF antibody.ConclusionMIF antibody can inhibit the canceration of colorectal cancer by the possible cause of decreasing the amount of ACF and the expressions of MIF，VEGF and PDGF.As a result，MIF antibody may become the new target of anti-vascular treatment of colorectal cancer.

MIF antibody;Colorectal aberrant crypt foci;Colorectal cancer;Angiogenesis

R735.3+4

A

1006-5709(2017)08-0869-04

2017-04-02

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.008

濱州醫(yī)學(xué)院科技計(jì)劃項(xiàng)目(BY2013KJ11)

沈媛媛，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向:消化道腫瘤的早診、早治。E-mail:shaoshen8307@163.com

劉成霞，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究方向:消化道腫瘤的發(fā)生機(jī)制研究。E-mail:byfylcx@163.com